La tecnología de CRISPR crea a las células madres pluripotent que son “invisibles” al sistema inmune

Los científicos de Uc San Francisco han utilizado el sistema gen-que corregía CRISPR-Cas9 para crear a las primeras células madres pluripotent que son funcionalmente “invisibles” al sistema inmune, una hazaña de la ingeniería biológica que, en estudios de laboratorio, previno el rechazo de los trasplantes de la célula madre. Porque estas células madres “universales” pueden ser fabricadas más eficientemente que las células madres específicas para cada paciente -- la aproximación individualizada que dominó esfuerzos anteriores -- traen a promesa del remedio regenerador un paso más cercano a realidad.

Los “científicos importunan a menudo el potencial terapéutico de las células madres pluripotent, que pueden madurarse en cualquier tejido adulto, pero el sistema inmune ha sido un impedimento importante a seguro y las terapias de célula madre efectivas,” dijo a Tobias Deuse, Doctor en Medicina, Julien ES DECIR Hoffman, Doctor en Medicina, silla dotada en cirugía cardiaca en UCSF y autor importante del nuevo estudio, publicado el 18 de febrero en la biotecnología de la naturaleza del gorrón.

El sistema inmune es implacable. Ha programado para suprimir cualquier cosa que percibe como extranjero, que protege la carrocería contra los agentes infecciosos y otros invasores que podrían dar rienda suelta a estrago si rienda libre dada. Pero esto también significa que los órganos, los tejidos o las células trasplantados están considerados como incursión no nativa potencialmente peligrosa, que provoca invariable una inmunorespuesta vigorosa que lleva para trasplantar el rechazo. Cuando ocurre esto, el donante y el beneficiario reputan -- en lenguaje médico -- “histocompatibilidad desequilibrada.”

“Podemos administrar las drogas que suprimen actividad inmune y hacen el rechazo menos probablemente. Lamentablemente, estos inmunosupresores salen de pacientes más susceptibles a la infección y el cáncer,” explicó el profesor de la cirugía Sonja Schrepfer, el Doctor en Medicina, el doctorado, el autor mayor del estudio y al director del laboratorio del Immunobiology del trasplante y de la célula madre de UCSF (TSI) a la hora del estudio.

En el reino de los trasplantes de la célula madre, científicos una vez que el pensamiento el problema del rechazo fue resuelto por las células madres pluripotent inducidas (iPSCs), que se crean de las células completo-maduras -- como piel o células gordas -- eso se reprograma de las maneras que permiten que se conviertan en las células innumerables unas de los que comprenden los tejidos y los órganos de la carrocería. Si las células derivadas de iPSCs fueran trasplantadas en el mismo paciente que donó las células originales, el pensamiento fue, la carrocería consideraría las células trasplantadas como “uno mismo,” y no montaría un ataque inmune.

Pero en la práctica, el uso clínico de iPSCs ha probado difícil. Por las razones no todavía entendidas, las células de muchos pacientes prueban poco receptivo a la reprogramación. Más, es costoso y que toma tiempo producir los iPSCs para cada paciente que se beneficiaría de terapia de célula madre.

“Hay muchas entregas con tecnología del iPSC, pero los obstáculos más grandes son control de calidad y reproductibilidad. No conocemos qué hace algunas células favorables a la reprogramación, pero la mayoría de los científicos están de acuerdo que no puede todavía ser hecha seguro,” Deuse dijo. “La mayoría de las aproximaciones a las terapias individualizadas del iPSC se han abandonado debido a esto.”

Deuse y Schrepfer se preguntaban si puede ser que sea posible evadir estos retos creando los iPSCs “universales” que se podrían utilizar en cualquier paciente que los necesitara. En su nuevo papel, describen cómo después de que la actividad de apenas tres genes fuera alterada, los iPSCs podían evitar el rechazo después de ser trasplantado en beneficiarios histocompatibilidad-desequilibrados con completo - sistemas inmunes funcionales.

“Éste es cualquier persona ha dirigido la primera vez las células que se pueden trasplantar universal y pueden sobrevivir en beneficiarios inmunocompetentes sin sacar una inmunorespuesta,” Deuse dijo.

Los investigadores primero utilizaron CRISPR para suprimir dos genes que son esenciales para el funcionamiento apropiado de una familia de proteínas conocidas como clase compleja de la histocompatibilidad (MHC) importante I e II. las proteínas de MHC se sientan en la superficie de casi todas las células y visualizan las señales moleculares que ayudan al sistema inmune para distinguir a un entrometido de un natural. Las células que están faltando genes de MHC no presentan estas señales, así que las no se registran como no nativo. Sin embargo, las células que están faltando las proteínas de MHC se convierten en objetivos de las células inmunes conocidas como células de asesino (NK) naturales.

Trabajando con profesor Lewis Lanier, doctorado -- estudie el co-autor, la silla del departamento de UCSF de la microbiología y de la inmunología, y a un experto en las señales que activan e inhiben actividad de la célula de NK -- Las personas de Schrepfer encontraron que CD47, una proteína de la superficie de la célula que actúe pues “no me coma” señal contra las células inmunes llamadas los macrófagos, también tiene un efecto inhibitorio fuerte sobre las células de NK.

Creyendo que CD47 pudo llevar a cabo la llave al rechazo totalmente del cierre, los investigadores cargaron el gen CD47 en un virus, que entregó las copias extras del gen en las células madres del ratón y del ser humano en quienes las proteínas de MHC habían sido eliminadas.

CD47 demostrado de hecho ser la pieza del rompecabezas faltante. Cuando los investigadores trasplantaron a sus células madres triple-dirigidas del ratón en ratones desequilibrados con los sistemas inmunes normales, no observaron ningún rechazo. Entonces trasplantaron a las células madres humanas semejantemente dirigidas en supuestos ratones humanizados -- ratones cuyos sistemas inmunes se han reemplazado por los componentes del sistema inmune humano a la inmunidad humana mimética -- y de nuevo observado ningún rechazo.

Además, los investigadores derivaron los diversos tipos de células humanas del corazón de estas células madres triple-dirigidas, que trasplantaron otra vez en ratones humanizados. Las células cardiacas célula-derivadas vástago podían lograr supervivencia a largo plazo e incluso comenzaron a formar los vasos sanguíneos y el músculo cardíaco rudimentarios, mencionando la posibilidad que las células madres triple-dirigidas pueden un día ser utilizadas para reparar corazones de fall.

“Nuestra técnica resuelve el problema del rechazo de células madres y de tejidos célula-derivados vástago, y representa un avance importante para el campo de la terapia de célula madre,” Deuse dijo. “Nuestra técnica puede beneficiar a una gama más amplia de la gente con los costos de producción que son lejos más inferiores que cualquier aproximación individualizada. Necesitamos solamente fabricar nuestras células una vez y nos dejan con un producto que se pueda aplicar universal.”

Fuente: https://www.ucsf.edu/