La seule approche de thérapie génique prépare le terrain neuf d'aborder les maladies rares et héritées

Les mutations non-sens sont des erreurs d'unique-lettre dans code génétique qui arrêtent prématurément la production des protéines critiques. Ces protéines non finies ne peuvent pas fonctionner normalement, et les mutations non-sens entraînent 10-15 pour cent de toutes les maladies génétiques héritées, y compris la dystrophie musculaire de Duchenne, l'amyotrophie spinale, la mucoviscidose et la maladie rénale polycystic. Il n'y a actuel aucun remède ou grand traitement efficace pour ces conditions souvent dévastatrices qui sont individuellement rares mais prévues pour affecter collectivement jusqu'à 30 millions de personnes mondiaux.

Une étude neuve, aboutie par Christopher Ahern, PhD, à l'université de l'université de l'Iowa Carver du médicament, indique une approche nouvelle et une plate-forme technique robuste pour supprimer les mutations non-sens utilisant les molécules conçues de l'ARN de transfert (ARNt). La recherche par Ahern, ses collègues d'UI, et collaborateurs à l'institut de Wistar à Philadelphie, le laboratoire de thérapeutique de fondation de mucoviscidose à Lexington, Massachusetts, et Integrated DNA Technologies Inc. dans Coralville, Iowa, prouve que les ARNt modifiés mettent en boîte efficacement et réparent exactement les mutations non-sens avec du n'importe quel acide aminé. Les découvertes étaient le 18 février publié dans des transmissions de nature.

« Puisque les mutations non-sens entraînent un large éventail de sévère, les maladies potentiellement mortelles, il y a un besoin médical imprévisible significatif de réparer efficacement ces codons non-sens dans les gens ayant ces altérations génétiques héritées, » dit Ahern, professeur d'UI de la physiologie moléculaire et de la biophysique et un membre de l'institut de neurologie de l'Iowa. « Notre seule approche de thérapie génique tire profit de la fidélité intrinsèque du processus de traduction mais reengineers des ARNt pour tourner des signes d'arrêt de pathogène de nouveau dans l'acide aminé correct. Fondamentalement, notre anticodon des « arrêts » a conçu d'ARNt de technologie spires dans le « gos » et si tout va bien un jour peut être employé pour rectifier des séquences génétiques défectueuses dans les gens. »

Le procédé de transformer code génétique en protéine est traduction appelée. Transférez la correspondance de RNAs (ARNt) avec l'indicatif de modèle de l'ARN messager et livrez l'acide aminé correct dans la commande correcte pour établir la protéine. Les séquences d'indicatif de l'ARN messager, qui dicte la commande des acides aminés, sont des codons appelés. La séquence assortie sur les ARNt sont les anticodons appelés.

À la fin de chaque séquence programmée de protéine il y a un signe d'arrêt génétique--un codon non-sens--cela indique les machines de production de protéine s'arrêter. Les mutations non-sens se produisent quand une erreur dans la séquence génétique transforme un codon acide aminé au milieu de la protéine en codon non-sens.

Ahern et ses UI team, y compris l'étude l'auteur John Lueck, le PhD de fil, qui est maintenant à l'université de Rochester, ont systématiquement vérifié les molécules conçues d'ARNt pour que leur capacité répare des codons non-sens prématurés avec chacun des 20 acides aminés naturels. L'écran de haut-débit ARNt conçus efficaces multiples efficacement recensés pour chaque acide aminé et le codon non-sens tapent.

Pour expliquer que l'approche pourrait fonctionner dans des systèmes plus complexes et physiologique plus appropriés, membres de laboratoire d'Ahern, avec des collaborateurs au laboratoire de thérapeutique de fondation (CFFT) de mucoviscidose et au laboratoire de David Weiner, PhD, à l'institut de Wistar a prouvé que les ARNt conçus une fois codé et préparé pour la distribution efficace sont exprimés aux hauts niveaux et sont efficaces à rectifier les mutations non-sens en tissu musculaire vivant de souris. Intéressant, l'activité d'ARNt a persisté pendant des semaines sous les formes fournies, proposant que cette approche viable de thérapie génique puisse avoir le potentiel pour l'usage dans la clinique un jour.

D'une manière primordiale, l'équipe au laboratoire de CFFT sous William Skach, DM, a prouvé que les ARNt étaient sélecteurs dans leur activité et n'ont pas affecté les codons non-sens normaux qui signalent la fin vraie de la séquence protéique.

Et à l'UI, à Ahern avec les boursiers post-doctoraux Lueck et l'intra-champ de Danny, à PhD, et à professeur d'UI d'expert en matière Paul McCray, DM de pédiatrie et de mucoviscidose, a prouvé que l'approche pourrait rectifier une mutation non-sens Cf-entraînante et exactement produire une protéine CFTR fonctionnelle.

« Ce qui j'aime au sujet de cette étude est qu'un certain nombre de différents laboratoires avec différent tout de compétences vérifiés notre technologie conçue d'ARNt dans un grand choix de contextes, » Ahern dit. « Qui propose l'approche est robuste. »

Bien qu'il soit excité au sujet du potentiel pour que des ARNt conçus par anticodon abordent les maladies provoquées par les mutations non-sens, les notes d'Ahern là sont beaucoup de questions scientifiques à répondre et barrières techniques à surmonter pour découvrir si cette approche peut être traduite en traitements humains.

« Pour beaucoup de maladies provoquées par les mutations non-sens, même la rectification d'un petit % de la protéine mutée pourrait être asse'à être thérapeutique au patient, » Ahern dit. « Si c'étaient de fonctionner comme traitement humain, nous aurions une voie de viser chaque maladie connue de codon non-sens. »