L'approccio unico di terapia genica apre la nuova strada ad affrontare le malattie rare e ereditate

Le mutazioni di assurdità sono errori della unico lettera nel codice genetico che prematuramente fermano la produzione delle proteine critiche. Queste proteine non finite non possono funzionare normalmente e le mutazioni di assurdità causano 10-15 per cento di tutte le malattie genetiche ereditate, compreso la distrofia muscolare di Duchenne, l'atrofia muscolare spinale, la fibrosi cistica e la malattia renale policistica. Non c'è corrente maturazione o largamente il trattamento efficace per queste circostanze spesso devastanti che sono determinato rare ma stimate pregiudicare collettivamente fino a 30 milione di persone universalmente.

Un nuovo studio, piombo da Christopher Ahern, PhD, all'università di istituto universitario dello Iowa Carver di medicina, rivela un approccio novello e una piattaforma robusta della tecnologia per la soppressione delle mutazioni di assurdità facendo uso delle molecole costruite del RNA di trasferimento (tRNA). La ricerca da Ahern, dai suoi colleghi di UI e dai collaboratori all'istituto di Wistar in Filadelfia, al laboratorio di terapeutica delle fondamenta di fibrosi cistica a Lexington, al Massachusetts ed al DNA integrato Technologies Inc. in Coralville, Iowa, indica che tRNAs modificati può riparare efficientemente ed esattamente le mutazioni di assurdità con qualsiasi amminoacido. I risultati sono stati pubblicati il 18 febbraio nelle comunicazioni della natura.

“Poiché le mutazioni di assurdità causano una vasta gamma di severo, malattie pericolose, c'è una necessità medica insoddisfatta significativa di riparare efficientemente questi codoni di arresto nella gente che ha queste alterazioni genetiche ereditate,„ dice Ahern, professore di UI della fisiologia e della biofisica molecolari e un membro dell'istituto della neuroscienza dello Iowa. “Il nostro approccio unico di terapia genica approfitta della fedeltà incorporata del trattamento di traduzione ma reengineers i tRNAs per girare malattia-causare i segnali di arresto nuovamente dentro l'amminoacido corretto. Basicamente, il nostro anticodone ha costruito arresti„ di giri della tecnologia “del tRNA “nel gos„ ed eventualmente l'un giorno può essere usato per correggere le sequenze genetiche difettose nella gente.„

Il trattamento di trasformare il codice genetico nella proteina è chiamato traduzione. Trasferisca la corrispondenza di RNAs (tRNAs) su con il codice della cianografia del RNA messaggero e consegni l'amminoacido corretto nell'ordine corretto per costruire la proteina. Le sequenze di codice del RNA messaggero, che dettano l'ordine degli amminoacidi, sono chiamate codoni. La sequenza di corrispondenza sui tRNAs è chiamata anticodoni.

Alla conclusione di ogni sequenza codificante della proteina c'è un segnale di arresto genetico--un codone di arresto--quello dice il macchinario di produzione della proteina di fermarsi. Le mutazioni di assurdità accadono quando un errore nella sequenza genetica trasforma un codone dell'amminoacido in mezzo alla proteina in un codone di arresto.

Ahern ed i suoi UI team, compreso lo studio autore John Lueck, PhD del cavo, che è ora all'università di Rochester, sistematicamente hanno provato le molecole costruite del tRNA a loro capacità di riparare i codoni prematuri di arresto con ciascuno dei 20 amminoacidi naturali. Lo schermo di alto-capacità di lavorazione ha identificato efficientemente i tRNAs costruiti potenti multipli per ogni tipo di codone di arresto e dell'amminoacido.

Per dimostrare che l'approccio potrebbe lavorare nei sistemi più complessi e fisiologicamente più pertinenti, membri del laboratorio di Ahern, insieme ai collaboratori al laboratorio di terapeutica delle fondamenta di fibrosi (CFFT) cistica ed al laboratorio di David Weiner, PhD, all'istituto di Wistar ha indicato che i tRNAs costruiti una volta codificato e formulato per la consegna efficiente sono espressi agli alti livelli e sono efficace a correggere le mutazioni di assurdità nel tessuto vivente del muscolo del mouse. Interessante, l'attività del tRNA ha persistito per le settimane nei moduli consegnati, suggerendo che questo approccio sostenibile di terapia genica potesse avere potenziale per essere utilizzato nella clinica l'un giorno.

D'importanza, il gruppo al laboratorio di CFFT sotto William Skach, MD, ha indicato che i tRNAs erano selettivi nella loro attività e non hanno pregiudicato i codoni normali di arresto che segnalassero la conclusione vera della sequenza della proteina.

E al UI, Ahern con i colleghi postdottorali Lueck e infield di Danny, PhD e professore di UI dell'esperto Paul McCray, MD in fibrosi cistica e nella pediatria, ha indicato che l'approccio potrebbe correggere una mutazione di assurdità Cf-causante e produrre esattamente una proteina CFTR funzionale.

“Che cosa gradisco circa questo studio è che una serie di laboratori differenti con differente tutto di competenza verificati la nostra tecnologia costruita del tRNA in vari contesti,„ Ahern dice. “Che suggerisce l'approccio è robusto.„

Sebbene sia eccitato circa il potenziale affinchè i tRNAs costruiti anticodone affronti le malattie causate dalle mutazioni di assurdità, le note di Ahern là sono molte domande scientifiche da rispondere e transenne tecniche da sormontare per scoprire se questo approccio può essere tradotto in terapie umane.

“Per molte malattie causate dalle mutazioni di assurdità, anche correggere la piccola percentuale della proteina mutata potrebbe essere abbastanza da essere terapeutica al paziente,„ Ahern dice. “Se questo fosse di lavorare come terapia umana, avremmo un modo mirare ad ogni malattia conosciuta di codone di arresto.„