A aproximação original da terapia genética pavimenta a maneira nova de abordar doenças raras, herdadas

As mutações de absurdo são os erros da único-letra no código genético que param prematuramente a produção de proteínas críticas. Estas proteínas inacabados são incapazes de funcionar normalmente, e as mutações de absurdo causam 10-15 por cento de todas as doenças genéticas herdadas, incluindo a distrofia muscular de Duchenne, a atrofia muscular espinal, a fibrose cística e a doença renal polycystic. Não há actualmente nenhum cura ou amplamente tratamento eficaz para estas circunstâncias frequentemente devastadores que são individualmente raras mas calculadas afectar colectivamente no mundo inteiro até 30 milhões de pessoas.

Um estudo novo, conduzido por Christopher Ahern, PhD, na universidade da faculdade de Iowa Carver da medicina, revela uma aproximação nova e uma plataforma robusta da tecnologia para suprimir mutações de absurdo usando moléculas projetadas do RNA de transferência (tRNA). A pesquisa por Ahern, por seus colegas de UI, e por colaboradores no instituto de Wistar em Philadelphfia, no laboratório da terapêutica da fundação da fibrose cística em Lexington, na massa., e em ADN integrado Technologies Inc. em Coralville, Iowa, mostra que tRNAs alterados pode eficientemente e exactamente reparar mutações de absurdo com algum ácido aminado. Os resultados foram publicados o 18 de fevereiro em comunicações da natureza.

“Porque as mutações de absurdo causam uma vasta gama de severo, doenças risco de vida, há uma necessidade médica não satisfeita significativa de reparar eficientemente estes codons de parada nos povos que têm estas alterações genéticas herdadas,” diz Ahern, professor de UI da fisiologia e da biofísica moleculars e um membro do instituto da neurociência de Iowa. “Nossa aproximação original da terapia genética aproveita-se da fidelidade incorporado do processo de tradução mas reengineers tRNAs para girar a doença-causa de sinais de parada de novo no ácido aminado correcto. Basicamente, nosso anticodon projectou paradas” das voltas da tecnologia “do tRNA no “gos” e esperançosamente um dia pode ser usado para corrigir seqüências genéticas defeituosas nos povos.”

O processo de transformar o código genético na proteína é chamado tradução. Transfira o fósforo de RNAs (tRNAs) acima com o código do modelo do RNA de mensageiro e entregue o ácido aminado correcto no pedido correcto para construir a proteína. As seqüências do código do RNA de mensageiro, que ditam o pedido dos ácidos aminados, são chamadas codons. A seqüência de harmonização nos tRNAs é chamada anticodons.

No fim de cada seqüência de codificação da proteína há um sinal de parada genético--um codon de parada--isso diz a maquinaria da produção da proteína para parar. As mutações de absurdo ocorrem quando um erro na seqüência genética transforma um codon do ácido aminado no meio da proteína em um codon de parada.

Ahern e seus UI team, incluindo o estudo autor John Lueck do chumbo, o PhD, que está agora na universidade de Rochester, testaram sistematicamente as moléculas projetadas do tRNA para que sua capacidade repare codons de parada prematuros com o cada um dos 20 ácidos aminados naturais. A tela da alto-produção identificou eficientemente tRNAs projetados poderosos múltiplos para cada tipo do codon do ácido aminado e de parada.

Para demonstrar que a aproximação poderia trabalhar em uns sistemas mais complexos e physiologically mais relevantes, membros do laboratório de Ahern, junto com colaboradores no laboratório da terapêutica da fundação da fibrose (CFFT) cística e no laboratório de David Weiner, PhD, no instituto de Wistar mostrou que os tRNAs projetados quando codificado e formulado para a entrega eficiente são expressados em níveis elevados e são eficaz em corrigir mutações de absurdo em tecido vivo do músculo do rato. Interessante, a actividade do tRNA persistiu por semanas nos formulários entregados, sugerindo que esta aproximação sustentável da terapia genética pudesse ter o potencial para ser usada na clínica um dia.

Importante, a equipe no laboratório de CFFT sob William Skach, DM, mostrou que os tRNAs eram selectivos em sua actividade e não afectavam os codons de parada normais que sinalizam o fim verdadeiro da seqüência da proteína.

E no UI, em Ahern com companheiros pos-doctoral Lueck e campo de Danny, em PhD, e em professor de UI do perito Paul McCray da pediatria e da fibrose cística, DM, mostrou que a aproximação poderia corrigir uma mutação de absurdo decausa e exactamente produzir uma proteína funcional de CFTR.

“O que eu gosto sobre este estudo é que um número de laboratórios diferentes com o todo o diferente da experiência verificados nossa tecnologia projetada do tRNA em uma variedade de contextos,” Ahern diz. “Que sugere a aproximação é robusta.”

Embora seja entusiasmado sobre o potencial para que os tRNAs projetados anticodon abordem as doenças causadas por mutações de absurdo, as notas de Ahern lá são muitas perguntas científicas a responder e obstáculos técnicos a superar para encontrar se esta aproximação pode ser traduzida em terapias humanas.

“Para muitas doenças causadas por mutações de absurdo, mesmo corrigir um por cento pequeno da proteína transformada poderia ser bastante a ser terapêutica ao paciente,” Ahern diz. “Se este era trabalhar como uma terapia humana, nós teríamos uma maneira de visar cada doença conhecida do codon de parada.”