La aproximación única de la terapia génica pavimenta nueva manera de abordar enfermedades raras, heredadas

Las mutaciones de absurdo son los desvíos de la único-carta en la clave genética que paran prematuramente la producción de proteínas críticas. Estas proteínas inacabadas no pueden funcionar normalmente, y las mutaciones de absurdo causan el 10-15 por ciento de todas las enfermedades genéticas heredadas, incluyendo la distrofia muscular de Duchenne, la atrofia muscular espinal, la fibrosis quística y la enfermedad de riñón policística. No hay actualmente vulcanización o ampliamente tratamiento efectivo para estas condiciones a menudo devastadoras que sean individualmente raras pero estimadas afectar colectivamente hasta 30 millones de personas de por todo el mundo.

Un nuevo estudio, llevado por Christopher Ahern, doctorado, en la universidad de la universidad de Iowa Carver del remedio, revela un nuevo enfoque y una plataforma robusta de la tecnología para suprimir mutaciones de absurdo usando las moléculas dirigidas del ARN de la transferencia (tRNA). La investigación de Ahern, de sus colegas de UI, y de los colaboradores en el instituto de Wistar en Philadelphia, el laboratorio de la terapéutica del asiento de la fibrosis quística en Lexington, Massachusetts, y Integrated DNA Technologies Inc. en Coralville, Iowa, muestra que los tRNAs modificados puede reparar eficientemente y exacto mutaciones de absurdo con cualquier aminoácido. Las conclusión fueron publicadas el 18 de febrero en comunicaciones de la naturaleza.

“Porque las mutaciones de absurdo causan una amplia gama de severo, las enfermedades peligrosas para la vida, hay una necesidad médica incumplida importante de reparar eficientemente estos codones de parada en la gente que tiene estos cambios genéticos heredados,” dice Ahern, el profesor de UI de la fisiología y de la biofísica moleculares y a una pieza del instituto de la neurología de Iowa. “Nuestra aproximación única de la terapia génica se aprovecha de la fidelidad incorporada del proceso de traslación pero reengineers tRNAs para girar enfermedad-causar señales de parada nuevamente dentro del aminoácido correcto. Básicamente, nuestro anticodón dirigió paradas” de los giros de la tecnología los “del tRNA en el “gos” y esperanzadamente un día se puede utilizar para corregir series genéticas defectuosas en gente.”

El proceso de girar clave genética en la proteína se llama traslación. Transfiera el fósforo de RNAs (tRNAs) hacia arriba con la clave de la heliografía del ARN de mensajero y entregue el aminoácido correcto en la orden correcta para construir la proteína. Las series de la clave del ARN de mensajero, que dictan la pedido de aminoácidos, se llaman los codones. La serie de igualación en los tRNAs se llama los anticodones.

En el final de cada serie de codificación de la proteína hay una señal de parada genética--un codón de parada--eso informa la maquinaria de la producción de la proteína parar. Las mutaciones de absurdo ocurren cuando un error en la serie genética gira un codón del aminoácido en el medio de la proteína en un codón de parada.

Ahern y sus UI team, incluyendo el estudio autor Juan Lueck, el doctorado del guía, que ahora está en la universidad de Rochester, probaron sistemáticamente las moléculas dirigidas del tRNA para que su capacidad repare codones de parada prematuros con cada uno de los 20 aminoácidos naturales. La pantalla de la alto-producción determinó eficientemente los tRNAs dirigidos potentes múltiples para cada tipo del codón del aminoácido y de parada.

Para demostrar que la aproximación podría trabajar en sistemas más complejos y fisiológico más relevantes, piezas del laboratorio de Ahern, así como colaboradores en el laboratorio de la terapéutica del asiento (CFFT) de la fibrosis quística y el laboratorio de David Weiner, doctorado, en el instituto de Wistar mostró que los tRNAs dirigidos cuando está codificado y formulado para el lanzamiento eficiente se expresan en los niveles y son efectivo en la corrección de mutaciones de absurdo en tejido vivo del músculo del ratón. Interesante, la actividad del tRNA persistió por semanas en las formas entregadas, sugiriendo que esta aproximación sostenible de la terapia génica puede tener potencial para ser utilizada en la clínica un día.

Importantemente, las personas en el laboratorio de CFFT bajo Guillermo Skach, Doctor en Medicina, mostraron que los tRNAs eran selectivos en su actividad y no afectaron a los codones de parada normales que hacen señales el final verdadero de la serie de la proteína.

Y en el UI, Ahern con los becarios postdoctorales Lueck y área de la pista de aterrizaje de Danny, doctorado, y profesor de UI del experto Paul McCray, Doctor en Medicina de la pediatría y de la fibrosis quística, mostró que la aproximación podría corregir una mutación de absurdo CF-que causaba y producir exacto una proteína funcional de CFTR.

“Qué tengo gusto sobre este estudio es que varios diversos laboratorios con diverso todo el de la experiencia verificados nuestra tecnología dirigida del tRNA en una variedad de contextos,” Ahern dice. “Que sugiere la aproximación es robusta.”

Aunque lo exciten sobre el potencial para que los tRNAs dirigidos anticodón aborden las enfermedades causadas por mutaciones de absurdo, las notas de Ahern allí son muchas preguntas científicas a contestar y obstáculos técnicos a vencer para descubrir si esta aproximación se puede traducir a terapias humanas.

“Para muchas enfermedades causadas por mutaciones de absurdo, incluso la corrección de un pequeño por ciento de la proteína transformada podría ser suficiente a ser terapéutica al paciente,” Ahern dice. “Si éste fuera trabajar como terapia humana, tendríamos una manera de apuntar cada enfermedad sabida del codón de parada.”