Les formes neuves d'un agent anticancéreux plus ancien semblent améliorer la réaction immunitaire au mélanome de combat

Chercheurs à l'institut de Bloomberg~Kimmel pour l'immunothérapie du cancer chez Johns Hopkins et les formes neuves de l'état deux d'École de Médecine d'Université John Hopkins d'un agent anticancéreux plus ancien qu'elles ont développé semblent améliorer la capacité du système immunitaire de combattre le mélanome chez les souris. Les agents, les s-DAB-IL-2 aboubés et les s-DAB-IL-2 (V6A), comportent une interleukine 2 humaine appelée de protéine de réglementation protégée par fusible aux parties chimiquement modifiées de la toxine de diphtérie.

Dans un modèle de souris de mélanome, les deux agents, si donné ensemble, soi-disant cellules de réglementation épuisées de T qui infiltrent des tumeurs et gênent la capacité du système immunitaire de combattre le cancer, selon les chercheurs, dont l'état publié sur les expériences apparaît dans la question de février des démarches de l'académie nationale des sciences.

Les chercheurs ont dit que chacun des composés a individuellement épuisé les cellules de réglementation chez les souris, mais a augmenté le régime d'épuisement une fois utilisé avant une demande de règlement d'immunothérapie connue sous le nom de blocus de point de reprise, fournissant un perforateur d'une-deux contre le cancer.

« Notre étude explique que ces protéines montrent le bon potentiel comme option d'immunothérapie, » dit l'étude supérieure l'auteur William Bishai, M.D., Ph.D., professeur de médecine. « Une fois appareillés avec le traitement d'inhibiteur de point de reprise, ils permettent au système immunitaire de développer beaucoup un plus robuste, perforateur d'une-deux, réaction antitumorale menant à un coup de grâce presque complet de tumeur. »

Bishai dit une recherche plus animale, avec la sécurité et l'efficacité étudie chez l'homme, doit être fait avant que les protéines puissent être prescrites pour des gens avec le mélanome, un cancer de la peau que bien que relativement rare, des destructions environ 7.300 Américains tous les ans.

Les protéines nouvelles utilisées dans les expériences de souris sont les formes re-conçues du diftitox de denileukin (DAB-IL-2), une protéine basée sur toxine de fusion de diphtérie qui a été reconnue par les États-Unis Food and Drug Administration en 1999 et lancée sur le marché sous le nom d'Ontak pour la demande de règlement du lymphome cutané T persistant ou récurrent, un cancer du système immunitaire. Ontak a été aussi bien prescrit pendant 11 années pour d'autres conditions, y compris le lymphome à lymphocytes T périphérique, la greffe contre la maladie d'hôte et le psoriasis. Puis, en 2011, la FDA a mis le médicament sur la prise clinique, en partie parce que jusqu'à 25 pour cent de patients qui l'ont reçu ont développé le syndrome vasculaire de fuite, une condition marquée par l'assemblage liquide, ou poumon ou insuffisance cardiaque.

Ontak a été développé par le co-auteur John « Jack » Murphy, Ph.D., professeur de médecine d'étude chez Johns Hopkins, quand il a travaillé à la Faculté de Médecine de Harvard. Bishai était l'un de ses étudiants de troisième cycle pendant les années 1980.

DAB-IL-2 poussé d'un intérêt pour la toxine de diphtérie, qui a été longtemps identifiée comme poison biologique efficace, Murphy indique. Il a travaillé pendant des années à la forme de technicien "A" de la toxine qui fixerait seulement aux cellules qui ont eu les récepteurs spécifiques qu'ils ont voulu viser.

Une étude Murphy et Bishai a fonctionné en circuit, publié en 1986, a visé l'activité biologique de la toxine de diphtérie particulièrement aux cellules de mélanome.

« Qui était le premier signe que nous pourrions délibérément changer la spécificité de cellule cible du DT d'un poison généralisé en poison qui irait seulement aux cellules nous avons voulu éliminer, » dit Murphy.

Lorsqu'il a été mis sur la prise, DAB-IL-2 a été considéré une immunothérapie potentielle pour épuiser les cellules de réglementation de T dans les patients présentant le mélanome avancé et malin qui pourrait plus n'être traité avec la chirurgie. Les études cliniques de la phase 2 l'ont expliqué étaient au moins comme efficace en arrêtant la progression tumorale ou probablement plus efficace que seuls les inhibiteurs de point de reprise, Murphy indique.

Murphy est venu à Johns Hopkins en 2015 pour fonctionner avec Bishai de nouveau, avec le mentor choisissant de fonctionner avec le mentee, et afin de résoudre la fuite vasculaire et d'autres problèmes de toxicité liés à DAB-IL-2, ils partnered avec ont entraîné Pardoll, M.D., Ph.D., directeur de l'institut de Bloomberg~Kimmel pour l'immunothérapie du cancer.

« L'étude actuelle explique ce que nous croyons est le potentiel continu de cet agent comme molécule capable rétablir le reste du système immunitaire dans la demande de règlement des tumeurs solides telles que le mélanome, » indique Murphy. En leur papier, Bishai, Murphy, Pardoll et collègues décrivent leur production de deux formes de la seconde génération des toxines conçues, DAB-IL-2 : s-DAB-IL-2 et s-DAB-IL-2 (V6A). La forme de V6A substitue un acide aminé lié au syndrome vasculaire de fuite, ayant pour résultat une réduction de 50 fois du syndrome des études d'éprouvette.

Pour les expériences de souris, l'équipe a injecté la première fois les animaux avec s-DAB-IL-2 régulier ou la forme de V6A sept et 10 jours après avoir été injecté avec des cellules tumorales.

Les deux médicaments ont épuisé les cellules de réglementation de T dans les ganglions lymphatiques par 50 pour cent et ont empêché la croissance tumorale par 75 pour cent une fois évalués 24 jours après la première injection de cellule tumorale. Puis, ils ont essayé d'employer ces protéines suivies d'un inhibiteur du point de reprise anti-PD-1. Des souris avec des tumeurs de mélanome ont été traitées pendant 10 jours après amorçage de tumeur avec du médicament de contrôle, l'inhibiteur de point de reprise, s-DAB-IL-2 ou s-DAB-IL-2 (V6A) en tant qu'en solo traitements.

D'autres souris ont été traitées les jours 10 et 13 avec s-DAB-IL-2 ou s-DAB-IL-2 (V6A) et puis avec anti-PD-1 des jours 11, 14 et deux fois par semaine ensuite celui.

Une fois seul utilisé dans des tumeurs plus avancées, anti-PD-1, s-DAB-IL-2 et s-DAB-IL-2 (V6A) ont eu un effet modeste sur des tumeurs, mais une fois administrés comme traitement séquentiel avec anti-PD-1, s-DAB-IL-2 et s-DAB-IL-2 (V6A) ont eu ce que Bishai appelle une inhibition « remarquable » de croissance tumorale, révélant une diminution de 10 fois de taille de la tumeur.

Les tumeurs de examen retirées des souris, les chercheurs ont noté une augmentation significative en lymphocytes T CD8, cellules producteurs de gamma d'interféron effectrices antitumorales importantes.

Dans les études complémentaires, l'équipe a produit une forme alterne de la protéine qui retire IL-2 et substitue d'autres protéines de désignation d'objectifs. Ce composé a montré une certaine promesse dans des études de laboratoire de cancer du sein chez les souris, Bishai dit.

Source : https://www.hopkinsmedicine.org/news/newsroom/news-releases/researchers-develop-new-one-two-punch-against-melanoma-in-mouse-model