I nuovi moduli di più vecchio agente anticancro sembrano migliorare la risposta immunitaria al melanoma di lotta

Ricercatori all'istituto di Bloomberg~Kimmel per immunoterapia del Cancro a Johns Hopkins e moduli rapporto due della scuola di medicina di Johns Hopkins University i nuovi di più vecchio agente che anticancro si sono sviluppati sembrano migliorare la capacità del sistema immunitario di combattere il melanoma in mouse. Gli agenti, gli s-DAB-IL-2 definiti e gli s-DAB-IL-2 (V6A), comprendono una proteina regolatrice chiamata interleuchina 2 umana fusa alle parti chimicamente modificate di tossina della difterite.

In un modello del mouse del melanoma, i due agenti, una volta dati insieme, cosiddette celle regolarici vuotate di T che si infiltrano nei tumori ed ostacolano la capacità del sistema immunitario di combattere cancro, secondo i ricercatori, di cui hanno pubblicato rapporto sugli esperimenti compare nell'emissione di febbraio degli atti dell'Accademia nazionale delle scienze.

I ricercatori hanno detto che ciascuno dei composti ha vuotato determinato le celle regolarici nei mouse, ma ha aumentato la tariffa di svuotamento una volta usato prima di un trattamento di immunoterapia conosciuto come il blocco del controllo, fornente un uno-due contro il cancro.

“Il nostro studio dimostra che queste proteine mostrano il buon potenziale come opzione di immunoterapia,„ dice lo studio senior l'autore William Bishai, M.D., il Ph.D., professore di medicina. “Una volta accoppiati con la terapia dell'inibitore del controllo, permettono che il sistema immunitario sviluppi molto un più robusto, l'uno-due, risposta antitumorale che piombo ad un'espulsione quasi completa del tumore.„

Bishai dice la ricerca più animale, con la sicurezza e l'efficacia studia in esseri umani, deve essere fatto prima che le proteine possano essere prescritte per la gente con il melanoma, un cancro di interfaccia che sebbene relativamente raro, uccisioni circa 7.300 Americani ogni anno.

Le proteine novelle utilizzate negli esperimenti del mouse sono moduli ri-costruiti del diftitox del denileukin (DAB-IL-2), ad una proteina basata a tossina che è stata approvata dagli Stati Uniti Food and Drug Administration nel 1999 ed è stata commercializzata sotto il nome di Ontak per il trattamento di linfoma a cellula T cutaneo persistente o ricorrente, un cancro di fusione della difterite del sistema immunitario. Ontak è stato prescritto per 11 anno per altri termini pure, compreso linfoma, la malattia del trapianto contro l'ospite e la psoriasi a cellula T periferici. Poi, nel 2011, FDA ha messo la droga sulla tenuta clinica, in parte perché fino a 25 per cento dei pazienti che lo hanno ricevuto hanno sviluppato la sindrome vascolare della perdita, una circostanza tracciata dalla conservazione fluida, o polmone o infarto.

Ontak è stato sviluppato dal Murphy di John “Jack„ del co-author di studio, Ph.D., professore di medicina a Johns Hopkins, quando ha lavorato alla facoltà di medicina di Harvard. Bishai era uno dei suoi dottorandi negli anni 80.

DAB-IL-2 germogliato da un interesse in tossina della difterite, che lungamente è stata riconosciuta come veleno biologico potente, Murphy dice. Ha lavorato per anni al modulo dell'AT. "A" della tossina che avrebbe fissato soltanto alle celle che hanno avute ricevitori che specifici hanno voluto mirare a.

Un Murphy e Bishai di studio hanno funzionato sopra, pubblicato nel 1986, mirato all'attività biologica della tossina della difterite specificamente alle celle del melanoma.

“Che era la prima indicazione che potremmo cambiare deliberatamente la specificità della cellula bersaglio del distacco da un veleno generalizzato ad un veleno che andrebbe soltanto alle celle noi abbiamo voluto eliminare,„ dice il Murphy.

Quando è stato messo sulla tenuta, DAB-IL-2 è stato considerato un'immunoterapia potenziale per vuotare le celle regolarici di T in pazienti con il melanoma avanzato e maligno che potrebbe più non essere trattato con chirurgia. La fase 2 che gli studi clinici lo hanno dimostrato era almeno come efficace nella fermata della progressione del tumore o possibilmente più efficace degli inibitori del controllo da solo, Murphy dice.

Il Murphy è venuto nel 2015 a Johns Hopkins a lavorare ancora con Bishai, con il mentore che sceglie di lavorare con il mentee ed allo scopo di risolvere la dispersione vascolare ed altri problemi della tossicità connessi con DAB-IL-2, partnered con hanno ritirato Pardoll, M.D., il Ph.D., Direttore dell'istituto di Bloomberg~Kimmel per immunoterapia del Cancro.

“Lo studio corrente dimostra che cosa crediamo siamo il potenziale continuo di questo agente come molecola capace di ristabilire il bilanciamento del sistema immunitario nel trattamento dei tumori solidi quale il melanoma,„ dice il Murphy. In loro articolo, Bishai, Murphy, Pardoll ed i colleghi descrivono la loro produzione di due moduli di seconda generazione delle tossine costruite, DAB-IL-2: s-DAB-IL-2 e s-DAB-IL-2 (V6A). Il modulo di V6A sostituisce un amminoacido connesso con la sindrome vascolare della perdita, con conseguente riduzione di 50 volte della sindrome degli studi della provetta.

Per gli esperimenti del mouse, il gruppo in primo luogo ha iniettato gli animali con s-DAB-IL-2 regolare o i moduli di V6A i sette e 10 giorni dopo l'iniezione con le celle del tumore.

Entrambe le droghe hanno vuotato le celle regolarici di T nei linfonodi da 50 per cento ed hanno inibito la crescita del tumore da 75 per cento una volta valutate i 24 giorni dopo la prima iniezione delle cellule del tumore. Poi, hanno provato a usando queste proteine seguite da un inibitore del controllo anti-PD-1. I mouse con i tumori del melanoma sono stati trattati da solo i 10 giorni dopo l'inizio del tumore con una droga di controllo, l'inibitore del controllo, s-DAB-IL-2 o s-DAB-IL-2 (V6A) come terapie.

Altri mouse sono stati trattati i giorni 10 e 13 con s-DAB-IL-2 o s-DAB-IL-2 (V6A) e poi con anti-PD-1 i giorni 11, 14 e due volte alla settimana dopo quello.

Una volta utilizzato da solo in tumori più avanzati, anti-PD-1, s-DAB-IL-2 e s-DAB-IL-2 (V6A) hanno avuti un effetto modesto sui tumori, ma una volta amministrati come terapia sequenziale con anti-PD-1, sia s-DAB-IL-2 che s-DAB-IL-2 (V6A) hanno avuti che cosa Bishai chiama un'inibizione “notevole„ di crescita del tumore, mostrando una riduzione di 10 volte della dimensione di tumore.

I tumori d'esame eliminati dai mouse, i ricercatori hanno notato un importante crescita in cellule T producenti gamma CD8, celle antitumorali importanti dell'interferone dell'effettore.

Negli studi supplementari, il gruppo ha creato un modulo alterno della proteina che elimina IL-2 e sostituisce altre proteine d'ottimizzazione. Questo composto ha indicato una certa promessa nelle ricerche di laboratorio di cancro al seno in mouse, Bishai dice.