Os formulários novos de um agente anticanceroso mais velho parecem aumentar a resposta imune à melanoma da luta

Pesquisadores no instituto de Bloomberg~Kimmel para a imunoterapia do cancro em Johns Hopkins e os formulários novos do relatório dois da Faculdade de Medicina da Universidade Johns Hopkins de um agente que anticanceroso mais velho desenvolveram parecem aumentar a capacidade do sistema imunitário para lutar a melanoma nos ratos. Os agentes, os s-DAB-IL-2 dublados e os s-DAB-IL-2 (V6A), compreendem uma proteína reguladora chamada interleukin-2 humano fundido às parcelas quimicamente alteradas de toxina da difteria.

Em um modelo do rato da melanoma, os dois agentes, quando dados junto, as pilhas reguladoras assim chamadas esgotadas de T que infiltram tumores e impedem a capacidade do sistema imunitário para lutar cancro, de acordo com os pesquisadores, os cujos publicaram relatório nas experiências aparecem na introdução de fevereiro das continuações da Academia Nacional das Ciências.

Os investigador disseram que cada um dos compostos esgotou individualmente as pilhas reguladoras nos ratos, mas aumentou a taxa da prostração quando usado antes de um tratamento da imunoterapia conhecido como o bloqueio do ponto de verificação, fornecendo um perfurador do one-two contra o cancro.

“Nosso estudo demonstra que estas proteínas mostram o bom potencial como uma opção da imunoterapia,” diz o estudo superior autor William Bishai, M.D., Ph.D., professor de medicina. “Quando emparelhados com a terapia do inibidor do ponto de verificação, permitem que o sistema imunitário desenvolva muito um mais robusto, perfurador do one-two, resposta antitumorosa que conduz a um KO quase completo do tumor.”

Bishai diz uma pesquisa mais animal, junto com a segurança e a eficácia estuda nos seres humanos, deve ser feito antes que as proteínas possam ser prescritas para povos com melanoma, um cancro de pele que embora relativamente raro, matanças aproximadamente 7.300 americanos todos os anos.

As proteínas novas usadas nas experiências do rato são formulários re-projetados do diftitox do denileukin (DAB-IL-2), uma proteína toxina-baseada difteria que seja aprovada pelos E.U. Food and Drug Administration em 1999 e introduzida no mercado sob o nome de Ontak para o tratamento do linfoma de célula T cutâneo persistente ou periódico, um cancro da fusão do sistema imunitário. Ontak foi prescrito por 11 anos para outras circunstâncias também, incluindo o linfoma de célula T periférico, o enxerto contra a doença do anfitrião e a psoríase. Então, em 2011, o FDA pôs a droga sobre a posse clínica, na parte porque até 25 por cento dos pacientes que a receberam desenvolveram a síndrome vascular do escape, uma circunstância marcada pela retenção fluida, ou a parada cardíaca do pulmão ou.

Ontak foi desenvolvido pelo co-autor John “Jack” Murphy do estudo, Ph.D., professor de medicina em Johns Hopkins, quando trabalhou na Faculdade de Medicina de Harvard. Bishai era um de seus alunos diplomados nos anos 80.

DAB-IL-2 brotado de um interesse na toxina da difteria, que foi reconhecida por muito tempo como um veneno biológico poderoso, Murphy diz. Trabalhou por anos ao formulário do coordenador A da toxina que anexaria somente às pilhas que tiveram os receptors que específicos quiseram visar.

Um estudo Murphy e Bishai trabalhou sobre, publicado em 1986, visado a actividade biológica da toxina da difteria especificamente às pilhas da melanoma.

“Que era a primeira indicação que nós poderíamos deliberadamente mudar a especificidade da pilha de alvo do descolamento de um veneno generalizado a um veneno que fosse somente às pilhas nós quisemos eliminar,” diz Murphy.

Então foi posto sobre a posse, DAB-IL-2 foi considerado uma imunoterapia potencial para esgotar pilhas reguladoras de T nos pacientes com melanoma avançada, maligno que poderia já não ser tratada com a cirurgia. A fase 2 que os estudos clínicos o demonstraram era pelo menos como eficaz em parar a progressão do tumor ou possivelmente mais eficaz do que os inibidores do ponto de verificação apenas, Murphy dizem.

Murphy veio a Johns Hopkins em 2015 trabalhar outra vez com Bishai, com o mentor que escolhe trabalhar com o mentee, e a fim de resolver o escapamento vascular e outros problemas da toxicidade associados com o DAB-IL-2, partnered com desenharam Pardoll, M.D., Ph.D., director do instituto de Bloomberg~Kimmel para a imunoterapia do cancro.

“O estudo actual demonstra o que nós acreditamos somos o potencial de continuação deste agente como uma molécula capaz de restabelecer o balanço do sistema imunitário no tratamento de tumores contínuos tais como a melanoma,” diz Murphy. Em seu papel, Bishai, Murphy, Pardoll e os colegas descrevem sua produção de dois formulários de segunda geração das toxinas projetadas, DAB-IL-2: s-DAB-IL-2 e s-DAB-IL-2 (V6A). O formulário de V6A substitui um ácido aminado associado com a síndrome vascular do escape, tendo por resultado uma redução de 50 dobras da síndrome em estudos do tubo de ensaio.

Para as experiências do rato, a equipe injectou primeiramente os animais com o s-DAB-IL-2 regular ou o formulário de V6A sete e 10 dias após a injecção com pilhas do tumor.

Ambas as drogas esgotaram pilhas reguladoras de T nos nós de linfa por 50 por cento e inibiram o crescimento do tumor por 75 por cento quando avaliadas 24 dias após a primeira injecção da pilha do tumor. Então, tentaram usar estas proteínas seguidas por um inibidor do ponto de verificação anti-PD-1. Os ratos com tumores da melanoma foram tratados 10 dias após a iniciação do tumor com uma droga do controle, o inibidor do ponto de verificação, o s-DAB-IL-2 ou o s-DAB-IL-2 (V6A) como só terapias.

Outros ratos foram tratados nos dias 10 e 13 com s-DAB-IL-2 ou s-DAB-IL-2 (V6A) e então com o anti-PD-1 em dias 11, 14 e duas vezes por semana em seguida de que.

Quando usado apenas em uns tumores mais avançados, anti-PD-1, s-DAB-IL-2 e s-DAB-IL-2 (V6A) tiveram um efeito modesto em tumores, mas quando administrados como uma terapia seqüencial com anti-PD-1, s-DAB-IL-2 e s-DAB-IL-2 (V6A) tiveram o que Bishai chama uma inibição “notável” de crescimento do tumor, mostrando 10 vezes uma redução no tamanho de tumor.

Os tumores de exame removidos dos ratos, os investigador notaram um aumento significativo nas T-pilhas CD8, pilhas deprodução da interferona antitumorosas importantes do effector.

Em estudos adicionais, a equipe criou um formulário alternativo da proteína que remove IL-2 e substitui outras proteínas de escolha de objectivos. Este composto mostrou alguma promessa em estudos de laboratório do cancro da mama nos ratos, Bishai diz.

Source: https://www.hopkinsmedicine.org/news/newsroom/news-releases/researchers-develop-new-one-two-punch-against-melanoma-in-mouse-model