Las nuevas formas de un agente anticáncer más viejo aparecen aumentar inmunorespuesta al melanoma del combate

Investigadores en el instituto de Bloomberg~Kimmel para la inmunoterapia del cáncer en Johns Hopkins y formas del parte dos de la Facultad de Medicina de la Universidad John Hopkins las nuevas de un agente anticáncer más viejo que desarrollaron aparecen aumentar la capacidad del sistema inmune de luchar el melanoma en ratones. Los agentes, los s-DAB-IL-2 aparados y los s-DAB-IL-2 (V6A), comprenden una proteína reguladora llamada interleukin-2 humano fundido a las porciones químicamente modificadas de toxina de la difteria.

En un modelo del ratón del melanoma, los dos agentes, cuando están dados juntos, las supuestas células reguladoras agotadas de T que infiltran tumores y obstaculizan la capacidad del sistema inmune de luchar cáncer, según los investigadores, cuyo publicaron parte sobre los experimentos aparecen en la aplicación de febrero procedimientos de la National Academy of Sciences.

Los investigadores dijeron que cada uno de las composiciones agotó individualmente las células reguladoras en los ratones, pero que aumentó el régimen del agotamiento cuando estaba utilizada antes de un tratamiento de la inmunoterapia conocido como bloqueo del punto de verificación, ofreciendo un punzón del one-two contra cáncer.

“Nuestro estudio demuestra que estas proteínas muestran buen potencial como opción de la inmunoterapia,” dice el estudio mayor autor Guillermo Bishai, M.D., Ph.D., profesor de medicina. “Cuando están emparejados con terapia del inhibidor del punto de verificación, permiten que el sistema inmune desarrolle mucho un más robusto, punzón del one-two, reacción antitumores que lleva a un golpe de gracia casi completo del tumor.”

Bishai dice una investigación más animal, junto con seguro y eficacia estudia en seres humanos, debe ser hecho antes de que las proteínas se puedan prescribir para la gente con el melanoma, un cáncer de piel que aunque relativamente sea raro, los aviones derribados cerca de 7.300 americanos cada año.

Las proteínas nuevas usadas en los experimentos del ratón son formas rediseñadas del diftitox del denileukin (DAB-IL-2), una proteína toxina-basada difteria que fue aprobada por los E.E.U.U. Food and Drug Administration en 1999 y comercializada bajo el nombre Ontak para el tratamiento del linfoma cutáneo persistente o periódico del linfocito T, un cáncer de la fusión del sistema inmune. Ontak fue prescrito por 11 años para otras condiciones también, incluyendo linfoma periférico del linfocito T, injerto comparado con enfermedad del ordenador principal y psoriasis. Entonces, en 2011, el FDA puso la droga en asimiento clínico, en parte porque el hasta 25 por ciento de los pacientes que la recibieron desarrolló síndrome vascular de la fuga, una condición marcada por la retención flúida, o paro cardíaco del pulmón o.

Ontak fue desarrollado por el co-autor Juan “Jack” Murphy, Ph.D., profesor de medicina del estudio en Johns Hopkins, cuando él trabajó en la Facultad de Medicina de Harvard. Bishai era uno de sus estudiantes de tercer ciclo en los años 80.

DAB-IL-2 brotado de un interés en la toxina de la difteria, que fue reconocida de largo como veneno biológico potente, Murphy dice. Él trabajó por años a la forma del técnico A de la toxina que sujetaría solamente a las células que tenían receptores específicos que quisieron apuntar.

Un estudio Murphy y Bishai trabajó conectado, publicado en 1986, apuntado la actividad biológica de la toxina de la difteria específicamente a las células del melanoma.

“Que era la primera indicación que podríamos cambiar deliberadamente la especificidad de la célula de objetivo de despegue de un veneno generalizado a un veneno que iría solamente a las células nosotros quisimos eliminar,” dice a Murphy.

Cuando fue puesto en asimiento, DAB-IL-2 era considerado una inmunoterapia potencial para agotar las células reguladoras de T en pacientes con el melanoma avanzado, malo que se podría tratar no más con cirugía. La fase 2 que los estudios clínicos lo demostraron estaba por lo menos como efectiva en la detención de la progresión del tumor o posiblemente más efectiva que los inhibidores del punto de verificación solamente, Murphy dice.

Murphy vino a Johns Hopkins en 2015 trabajar con Bishai otra vez, con el mentor eligiendo trabajar con el mentee, y a fin de resolver el fuga vascular y otros problemas de la toxicidad asociados a DAB-IL-2, partnered con drenaron Pardoll, M.D., Ph.D., director del instituto de Bloomberg~Kimmel para la inmunoterapia del cáncer.

“El estudio actual demuestra lo que creemos somos el potencial que continúa de este agente como molécula capaz de restablecer el equilibrio del sistema inmune en el tratamiento de tumores sólidos tales como melanoma,” dice a Murphy. En su papel, Bishai, Murphy, Pardoll y los colegas describen su producción de dos formas de segunda generación de las toxinas dirigidas, DAB-IL-2: s-DAB-IL-2 y s-DAB-IL-2 (V6A). La forma de V6A substituye un aminoácido asociado a síndrome vascular de la fuga, dando por resultado una reducción de 50 dobleces del síndrome en estudios del tubo de ensayo.

Para los experimentos del ratón, las personas primero inyectaron los animales con s-DAB-IL-2 regular o la forma de V6A siete y 10 días después de ser inyectada con las células del tumor.

Ambas drogas agotaron las células reguladoras de T en los ganglios linfáticos por el 50 por ciento e inhibieron incremento del tumor por el 75 por ciento cuando estaban evaluadas 24 días después de la primera inyección de la célula del tumor. Entonces, intentaron usar estas proteínas seguidas por un inhibidor del punto de verificación anti-PD-1. Los ratones con los tumores del melanoma fueron tratados 10 días después del lanzamiento del tumor con una droga del mando, el inhibidor del punto de verificación, s-DAB-IL-2 o s-DAB-IL-2 (V6A) como a solas terapias.

Otros ratones fueron tratados el los días 10 y 13 con s-DAB-IL-2 o s-DAB-IL-2 (V6A) y entonces con anti-PD-1 el los días 11, 14 y dos veces por semana después de que.

Cuando estaba utilizado solamente en tumores más avanzados, anti-PD-1, s-DAB-IL-2 y s-DAB-IL-2 (V6A) tenían un efecto modesto sobre tumores, pero cuando estaba administrado como terapia secuencial con anti-PD-1, s-DAB-IL-2 y s-DAB-IL-2 (V6A) tenían lo que llama Bishai una inhibición “notable” del incremento del tumor, mostrando una reducción de diez veces de tamaño de tumor.

Los tumores de examen quitados de los ratones, los investigadores observaron un aumento importante en las T-células gamma-que producían CD8, células antitumores importantes del interferón del determinante.

En estudios adicionales, las personas han creado una forma alterna de la proteína que quita IL-2 y substituye otras proteínas de alcance. Esta composición ha mostrado una cierta promesa en estudios de laboratorio del cáncer de pecho en ratones, Bishai dice.