L'étude mesure l'expression hépatique et intestinale d'ARNm des isoforms d'Ugt chez les rats

Aux sociétés pharmaceutiques, des rats sont employés couramment dans des études nonclinical pour vérifier la sécurité, l'efficacité, et les profils pharmacocinétiques des candidats de médicament avant qu'ils soient présentés dans des études cliniques. La plupart des composés administrés par la voie de la voie orale sont métabolisés dans le foie et l'intestin, ainsi le métabolisme est une cause déterminante principale de la pharmacocinétique.

L'uridine 5' - le superfamily de diphospho-glucuronosyltransferase (Ugt) est l'un des groupes principaux d'enzymes médicament-métabolisantes. Elles catalysent le glucuronidation des composés pour augmenter leur solubilité dans l'eau et pour améliorer leur excrétion par la bile et l'urine. Les isoforms d'Ugt, classés par catégorie dans les familles Ugt1 ou Ugt2, montrent (mais parfois superposant) la spécificité différente de substrat. Pour comprendre ou prévoir le potentiel pour le glucuronidation, des informations sur l'abondance et les pouvoirs métaboliques de chaque isoform d'Ugt sont exigés. Avant tout, le bilan quantitatif d'Ugts chez les rats n'a pas été effectué.

Pour aborder l'édition, Miki Nakajima et collègues à l'université de Kanazawa (Kanazawa, Japon) ont mesuré l'expression de l'absolu ARNm d'Ugts dans le foie et l'intestin grêle des rats mâles et femelles (SD) de Sprague-Dawley, de Fischer 344 (F344), et de Wistar par réaction en chaîne inverse quantitative de transcription-polymérase. Chez les rats, il y a huit isoforms d'Ugt2b des isoforms d'Ugt1a 3, 5, 6, 7, 8, et 10) et sept (Ugt1a1, 2, (Ugt2b1, 2, 3, 6, 8, 12, et 34). Le montant de l'expression d'ARNm d'Ugts a exprimé dans le foie était 2-6-fold plus haut que cela dans l'intestin grêle indépendamment de la tension ou le sexe des rats. Dans le foie, l'expression d'Ugt2b ARNm a représenté ~80% de l'expression totale d'Ugt ARNm alors que, dans l'intestin grêle, l'expression d'Ugt1a ARNm a représenté ~90%.

En particulier des caractéristiques intéressantes ont été obtenues pour l'expression d'Ugts dans différentes tensions de rat. Ugt2b2 a été exprimé particulièrement dans les foies des rats de Wistar, et eu comme conséquence l'expression plus élevée double d'Ugt hépatique total ARNm chez des rats de Wistar que cela dans les autres tensions a vérifié. Cette différence dans l'expression entre les tensions de rat aurait comme conséquence les différences dans le glucuronidation de l'androstérone, l'acide lithocholic, et le triiodothyronine, et les substrats d'Ugt2b2 entre les tensions de rat. On a également observé des différences entre les tensions dans Ugts intestinal. L'expression Ugt2b3 était en évidence plus élevée dans l'intestin grêle des rats de Wistar que celle dans les autres tensions testées. Ugt2b3 catalyse le glucuronidation des amines primaires aromatiques. Par conséquent, les différences dans des tensions de rat en ce qui concerne l'expression intestinale d'Ugt2b3 ont pu contribuer aux différences dans des tensions de rat en termes de pharmacocinétique de médicament. Par conséquent, Nakajima a et autres fourni un indice utile pour le choix des tensions de rat, prouvant que l'expression d'Ugt chez des rats de Wistar était différente de celle dans les autres tensions testées.

L'expression hépatique d'Ugt1a10 était sensiblement plus élevée dans les femelles que dans les mâles dans toutes les tensions (bien que le numéro de copie était beaucoup inférieur à celui pour d'autres isoforms) évaluées. Chez des rats de Wistar, le montant de l'expression hépatique de l'isoform d'Ugt2b était plus élevé dans les mâles que dans les femelles. Chez les rats F344, le montant de l'expression intestinale de l'isoform d'Ugt1a était plus élevé dans les mâles dans les femelles. Des hormones sexuelles sont connues pour régler l'expression d'un certain Ugts, qui pourrait expliquer les différences dans l'expression d'Ugt entre les sexes.

C'était la première étude pour mesurer largement l'expression hépatique et intestinale d'ARNm des isoforms d'Ugt chez les rats d'écart-type, de F344, et de Wistar, qui sont employés couramment pour des études nonclinical. Ces résultats seraient utiles pour les scientifiques pharmaceutiques en choisissant la tension et le sexe des rats pour de futures études.

Source : https://www.kanazawa-u.ac.jp/latest-research/64798