Lo studio quantifica l'espressione epatica ed intestinale del mRNA delle isoforme di Ugt in ratti

Nelle ditte farmaceutiche, i ratti sono utilizzati comunemente negli studi nonclinical per studiare la sicurezza, l'efficacia ed i profili farmacocinetici dei candidati della droga prima che siano inseriti negli studi clinici. La maggior parte dei composti amministrati tramite via orale sono metabolizzati nel fegato e nell'intestino, in modo dal metabolismo è un determinante chiave delle farmacocinesi.

L'uridina 5' - la superfamiglia di diphospho-glucuronosyltransferase (Ugt) è uno dei gruppi principali di enzimi di metabolismo. Catalizzano il glucuronidation dei composti per aumentare la loro idrosolubilità e per migliorare la loro escrezione attraverso la bile e l'urina. Le isoforme di Ugt, categorizzate nelle famiglie Ugt1 o Ugt2, mostrano (ma a volte sovrapponendosi) la specificità differente del substrato. Per capire o predire il potenziale per il glucuronidation, le informazioni sull'abbondanza e le potenze metaboliche di ogni isoforma di Ugt sono richieste. Per di più, la valutazione quantitativa di Ugts in ratti non è stata effettuata.

Per affrontare l'emissione, Miki Nakajima ed i colleghi all'università di Kanazawa (Kanazawa, Giappone) hanno misurato l'espressione assoluta del mRNA di Ugts nel fegato e nell'intestino tenue di ratti maschii e femminili (SD) di Sprague-Dawley, di Fischer 344 (F344) e di Wistar da reazione a catena della trascrizione-polimerasi inversa quantitativa. In ratti, ci sono otto isoforme di Ugt2b di isoforme di Ugt1a 3, 5, 6, 7, 8 e 10) e sette (Ugt1a1, 2, (Ugt2b1, 2, 3, 6, 8, 12 e 34). La somma dell'espressione del mRNA di Ugts ha espresso nel fegato era 2-6-fold più superiore a quello nell'intestino tenue indipendentemente dallo sforzo o nel sesso dei ratti. Nel fegato, l'espressione di Ugt2b mRNA ha rappresentato ~80% dell'espressione totale di Ugt mRNA mentre, nell'intestino tenue, l'espressione di Ugt1a mRNA ha rappresentato ~90%.

Specialmente i dati interessanti sono stati ottenuti per l'espressione di Ugts nelle razze differenti del ratto. Ugt2b2 è stato espresso specificamente nei fegati di ratti di Wistar ed è stato provocato il più alta espressione doppiamente di Ugt epatico totale mRNA nei ratti di Wistar che quello negli altri sforzi ha provato. Questa differenza nell'espressione fra le razze del ratto provocherebbe le differenze nel glucuronidation dell'androsterone, acido lithocholic e triiodothyronine e substrati di Ugt2b2 fra le razze del ratto. Le differenze fra gli sforzi egualmente sono state osservate in Ugts intestinale. L'espressione Ugt2b3 era prominente più alta nell'intestino tenue dei ratti di Wistar che quella negli altri carichi di rottura verificati. Ugt2b3 catalizza il glucuronidation delle ammine primarie aromatiche. Di conseguenza, le differenze nelle razze del ratto riguardo all'espressione intestinale di Ugt2b3 hanno potuto contribuire alle differenze nelle razze del ratto in termini di farmacocinesi della droga. Di conseguenza, Nakajima et al. ha fornito una bugna utile per la selezione delle razze del ratto, indicante che l'espressione di Ugt nei ratti di Wistar era differente da quella negli altri carichi di rottura verificati.

L'espressione epatica di Ugt1a10 era significativamente più alta in femmine che in maschi in tutti gli sforzi (sebbene il numero di copia fosse molto più basso di quello per altre isoforme) valutati. Nei ratti di Wistar, la somma dell'espressione epatica dell'isoforma di Ugt2b era più alta in maschi che in femmine. In ratti F344, la somma dell'espressione intestinale dell'isoforma di Ugt1a era più alta in maschi in femmine. Le ormoni sessuali sono conosciute per regolamentare l'espressione di un certo Ugts, che potrebbe spiegare le differenze nell'espressione di Ugt fra i sessi.

Ciò era il primo studio per quantificare completamente l'espressione epatica ed intestinale del mRNA delle isoforme di Ugt nei ratti di deviazione standard, di F344 e di Wistar, che sono usati comunemente per gli studi nonclinical. Questi risultati sarebbero utili per gli scienziati farmaceutici nella scelta lo sforzo e del sesso dei ratti per gli studi futuri.

Sorgente: https://www.kanazawa-u.ac.jp/latest-research/64798