O estudo determina a expressão hepática e intestinal do mRNA de isoforms de Ugt nos ratos

Nas companhias farmacéuticas, os ratos estão usados geralmente em estudos nonclinical para investigar a segurança, a eficácia, e os perfis farmacocinéticos de candidatos da droga antes que estejam inscritos em estudos clínicos. A maioria de compostos administrados através da rota oral são metabolizados no fígado e no intestino, assim que o metabolismo é uma causa determinante chave das farmacocinética.

O uridine 5' - a superfamília do diphospho-glucuronosyltransferase (Ugt) é um dos grupos principais de enzimas demetabolismo. Catalisam o glucuronidation dos compostos para aumentar sua solubilidade de água e para aumentar sua excreção através da bilis e da urina. Os isoforms de Ugt, categorizados nas famílias Ugt1 ou Ugt2, mostram (mas às vezes sobrepor) a especificidade diferente da carcaça. Para compreender ou prever o potencial para o glucuronidation, a informação sobre a abundância e as potências metabólicas de cada isoform de Ugt são exigidas. Mais importante ainda, a avaliação quantitativa de Ugts nos ratos não foi realizada.

Para endereçar a edição, Miki Nakajima e os colegas na universidade de Kanazawa (Kanazawa, Japão) mediram a expressão absoluta do mRNA de Ugts no fígado e no intestino delgado dos ratos masculinos e fêmeas (SD) de Sprague-Dawley, de Fischer 344 (F344), e de Wistar pela reacção em cadeia reversa quantitativa da transcrição-polimerase. Nos ratos, há oito) dos isoforms de Ugt1a 3, 5, 6, 7, 8, e 10 (Ugt1a1, 2, e os sete isoforms de Ugt2b (Ugt2b1, 2, 3, 6, 8, 12, e 34). A soma da expressão do mRNA de Ugts expressou no fígado era 2-6-fold mais altamente do que aquele no intestino delgado apesar da tensão ou no sexo dos ratos. No fígado, a expressão de Ugt2b mRNA representou ~80% da expressão total de Ugt mRNA visto que, no intestino delgado, a expressão de Ugt1a mRNA esclareceu ~90%.

Os dados particularmente interessantes foram obtidos para a expressão de Ugts em tensões diferentes do rato. Ugt2b2 foi expressado especificamente nos fígados de ratos de Wistar, e conduzido à expressão mais alta dupla de Ugt hepática total mRNA em ratos de Wistar do que aquele nas outras tensões testou. Esta diferença na expressão entre tensões do rato conduziria às diferenças no glucuronidation do androsterone, ácido litocólico, e triiodothyronine, e carcaças de Ugt2b2 entre tensões do rato. As diferenças entre tensões foram observadas igualmente em Ugts intestinal. A expressão Ugt2b3 era proeminente mais alta no intestino delgado de ratos de Wistar do que aquela nas outras tensões testadas. Ugt2b3 catalisa o glucuronidation de aminas preliminares aromáticas. Conseqüentemente, as diferenças em tensões do rato no que diz respeito à expressão intestinal de Ugt2b3 podiam contribuir às diferenças em tensões do rato em termos das farmacocinética da droga. Conseqüentemente, Nakajima forneceu e outros um indício útil para a selecção de tensões do rato, mostrando que a expressão de Ugt em ratos de Wistar era diferente daquela nas outras tensões testadas.

A expressão hepática de Ugt1a10 era significativamente mais alta nas fêmeas do que nos homens em todas as tensões (embora o número de cópia era muito mais baixo do que aquele para outros isoforms) avaliadas. Em ratos de Wistar, a soma da expressão hepática do isoform de Ugt2b era mais alta nos homens do que nas fêmeas. Nos ratos F344, a soma da expressão intestinal do isoform de Ugt1a era mais alta nos homens nas fêmeas. As hormonas de sexo são sabidas para regular a expressão de algum Ugts, que pôde explicar as diferenças na expressão de Ugt entre sexos.

Este era o primeiro estudo para determinar detalhada a expressão hepática e intestinal do mRNA de isoforms de Ugt nos ratos do SD, do F344, e do Wistar, que são usados geralmente para estudos nonclinical. Estes resultados seriam úteis para cientistas farmacêuticos em escolher a tensão e o sexo dos ratos para os estudos futuros.

Source: https://www.kanazawa-u.ac.jp/latest-research/64798