El estudio cuantifica la expresión hepática e intestinal del mRNA de los isoforms de Ugt en ratas

En compañías farmacéuticas, las ratas se utilizan común en estudios nonclinical para investigar el seguro, la eficacia, y los perfiles farmacocinéticos de los candidatos de la droga antes de que se inscriban en estudios clínicos. La mayoría de las composiciones administradas vía la ruta oral se metabolizan en el hígado y el intestino, así que el metabolismo es un determinante dominante de la farmacinética.

La uridina 5' - la superfamilia del diphospho-glucuronosyltransferase (Ugt) es uno de los grupos mayores de enzimas de droga-metabolización. Catalizan el glucuronidation de composiciones para aumentar su solubilidad de agua y para aumentar su excreción a través de la bilis y de la orina. Los isoforms de Ugt, categorizados en las familias Ugt1 o Ugt2, muestran diversa (pero a veces recubriendo) especificidad del substrato. Para entender o predecir el potencial para el glucuronidation, la información sobre la abundancia y las potencias metabólicas de cada isoform de Ugt se requiere. Más importante, la evaluación cuantitativa de Ugts en ratas no se ha realizado.

Para abordar la entrega, Miki Nakajima y los colegas en la universidad de Kanazawa (Kanazawa, Japón) midieron la expresión absoluta del mRNA de Ugts en el hígado y el intestino delgado de las ratas masculinas y femeninas (SD) de Sprague-Dawley, de Fischer 344 (F344), y de Wistar por la reacción en cadena reversa cuantitativa de la transcripción-polimerasa. En ratas, hay ocho isoforms de Ugt2b de los isoforms de Ugt1a 3, 5, 6, 7, 8, y 10) y siete (Ugt1a1, 2, (Ugt2b1, 2, 3, 6, 8, 12, y 34). La suma de expresión del mRNA de Ugts expresó en el hígado era 2-6-fold más arriba que eso en el intestino delgado sin importar la deformación o el sexo de ratas. En el hígado, la expresión de Ugt2b mRNA representó el ~80% de la expresión total de Ugt mRNA mientras que, en el intestino delgado, la expresión de Ugt1a mRNA explicó el ~90%.

Determinado los datos interesantes fueron obtenidos para la expresión de Ugts en diversas deformaciones de la rata. Ugt2b2 fue expresado específicamente en los hígados de las ratas de Wistar, y dado lugar a la doble expresión más alta de Ugt hepático total mRNA en las ratas de Wistar que ése en las otras deformaciones probó. Esta diferencia en la expresión entre las deformaciones de la rata daría lugar a diferencias en el glucuronidation del androsterone, ácido litocólico, y triiodothyronine, y los substratos de Ugt2b2 entre las deformaciones de la rata. Las diferencias entre las deformaciones también fueron observadas en Ugts intestinal. La expresión Ugt2b3 era prominente más alta en el intestino delgado de las ratas de Wistar que ésa en las otras deformaciones probadas. Ugt2b3 cataliza el glucuronidation de aminas primarias aromáticas. Por lo tanto, las diferencias en deformaciones de la rata con respecto a la expresión intestinal de Ugt2b3 podían contribuir a las diferencias en deformaciones de la rata en términos de farmacinética de la droga. Por lo tanto, Nakajima y otros ofreció una pista útil para la selección de deformaciones de la rata, mostrando que la expresión de Ugt en las ratas de Wistar era diferente de ésa en las otras deformaciones probadas.

La expresión hepática de Ugt1a10 era importante más alta en hembras que en varones en todas las deformaciones (aunque el número de copia era mucho más inferior que ése para otros isoforms) evaluadas. En las ratas de Wistar, la suma de expresión hepática del isoform de Ugt2b era más alta en varones que en hembras. En las ratas F344, la suma de expresión intestinal del isoform de Ugt1a era más alta en varones en hembras. Las hormonas de sexo se saben para regular la expresión de algún Ugts, que pudo explicar las diferencias en la expresión de Ugt entre los sexos.

Éste era el primer estudio para cuantificar completo la expresión hepática e intestinal del mRNA de los isoforms de Ugt en las ratas del SD, de F344, y de Wistar, que se utilizan común para los estudios nonclinical. Estos resultados serían útiles para los científicos farmacéuticos en elegir la deformación y el sexo de las ratas para los estudios futuros.

Fuente: https://www.kanazawa-u.ac.jp/latest-research/64798