Pourquoi les tumeurs de mélanome dans le cerveau peuvent-elles être plus mauvaises ?

Des tumeurs de mélanome qui se sont écartées au cerveau sont équipées pour contrecarrer les immunothérapies et les traitements visés qui réussissent contre des tumeurs s'élevant à d'autres sites. Les chercheurs au centre de lutte contre le cancer de DM Anderson d'Université du Texas enregistrent dans la découverte de cancer que la confiance lourde de ces tumeurs sur une voie métabolique spécifique présente un thérapeutique potentiellement neuf contre ces tumeurs mortelles.

L'analyse en profondeur de l'équipe des métastases cérébrales et de la comparaison de ces tumeurs à d'autres qui s'étaient écartées à différentes parties du fuselage était la première une telle application de l'ARN avancé ordonnançant et a découvert un grand choix de facteurs qui rendent des tumeurs dans le cerveau si difficiles à traiter.

Des « métastases cérébrales sont de plus en plus identifiées en tant qu'un de nos défis importants dans le cancer, » a dit l'auteur Michael supérieur Davies, M.D., Ph.D., professeur agrégé de l'oncologie médicale de mélanome. Les « patients de mélanome présentant la maladie avancée ont le plus gros risque de développer des métastases cérébrales parmi des tumeurs solides courantes, et ils sont une principale cause du décès de cette maladie. »

Des tumeurs dans le cerveau sont diagnostiquées dans jusqu'à 60 pour cent de patients de mélanome métastatique. En travers de tous les cancers, des 100.000 à 170.000 cas neufs environ de métastase cérébrale sont diagnostiqués annuellement.

« Cette recherche fournit des analyses neuves dans pourquoi ces tumeurs peuvent être plus mauvaises, et il, d'une manière primordiale, trouvé quelque chose qui pourrait être visable - métabolisme de phosphorylation oxydante - avec des médicaments qui sont dans les tests cliniques maintenant, » Davies a dit.

Au delà de la barrière hémato-encéphalique

Même pendant que les médicaments immunisés de blocus de point de reprise et les traitements visés ont étendu la survie des patients de mélanome présentant la maladie métastatique, ils ont eu moins de réussite contre des tumeurs dans le cerveau. La barrière hémato-encéphalique, construction serrée des vaisseaux sanguins qui traversent le cerveau pour le protéger contre les éléments toxiques dans la circulation sanguine, a longtemps été le suspect principal dans l'échec de demande de règlement.

« Il y a un bon nombre de preuve que seule la barrière hémato-encéphalique ne peut pas expliquer les résultats faibles que nous avons vus dans les patients présentant des métastases cérébrales, » Davies a dit. « Là élève la preuve dans des types de tumeur multiple que d'autres différences se produisent dans les métastases cérébrales qui contribuent vraisemblablement à leur comportement agressif. »

Les tests cliniques précédents du point de reprise immunisé et les combinaisons visées de traitement ont montré à une certaine réussite les métastases cérébrales craintives, avec la combinaison d'immunothérapie de l'ipilimumab et du nivolumab expliquant des réactions durables pour quelques patients. Cependant, les immunothérapies toujours ne rétrécissent pas beaucoup de métastases cérébrales alors que les traitements visés ne réalisent pas des réactions à long terme contre ces tumeurs.

Pour trier les facteurs qui pourraient expliquer pourquoi il est si difficile traiter des métastases cérébrales, l'équipe conduite a avancé l'ordonnancement de 88 métastases cérébrales de 74 patients, avec 42 tumeurs qui avaient métastasé à d'autres organes dans 29 de ces mêmes patients.

Les cellules immunitaires dans les tumeurs cérébrales liées à une plus longue analyse de survie hautement des gènes exprimés dans les métastases cérébrales des 74 patients les ont divisés en deux boîtiers, avec des tumeurs dans le boîtier 2 sensiblement ayant enrichi les réseaux immunisés de gène de signalisation et l'invasion plus grande de cellule immunitaire. Ces patients ont eu une survie sensiblement plus longue.

Des patients présentant une infiltration immunisée plus grande étaient pour avoir été soignés avec la radiothérapie dans le passé. Cette association fournit le support pour combiner le blocus immunisé de point de reprise avec la radiothérapie, un concept actuel étant exploré dans les tests cliniques. « C'est la première caractéristique des patients pour expliquer que la radiothérapie peut augmenter l'infiltration de cellule immunitaire dans les tumeurs cérébrales, » Davies a dit.

Les métastases cérébrales ont la pénétration inférieure de cellule immunitaire que d'autres tumeurs

La comparaison des métastases cérébrales d'un patient à d'autres tumeurs métastatiques a prouvé que les tumeurs en dehors de du cerveau ont eu une infiltration plus grande de cellule immunitaire que ceux dans le cerveau. Les biopsies des métastases en dehors du cerveau, alors, sont susceptibles d'exagérer le degré de cellules immunitaires dans les métastases cérébrales du patient.

« Ceci peut expliquer pourquoi les anticorps anti-PD-1 fonctionnent plus effectivement contre des tumeurs extracranial que dans les métastases cérébrales, » Davies a dit. Les inhibiteurs du point de reprise Anti-PD-1 ont un taux de réponse élevé contre le mélanome métastatique en général mais un choc inférieur sur des tumeurs dans le cerveau comme demande de règlement unique.

Sujets de métabolisme d'OXPHOS

Les cellules comptent généralement fortement sur deux types de métabolisme pour survivre. L'oxygène d'utilisation de mitochondries pour convertir le glucose, les acides gras et les protéines en énergie par un procédé de la phosphorylation oxydante (OXPHOS). Une forme plus courante de métabolisme dans le cancer est la production d'énergie par glycolyse, la conversion du glucose en énergie faute d'oxygène.

L'analyse de l'équipe a prouvé que des gènes impliqués dans la phosphorylation oxydante upregulated dans les métastases cérébrales, laissant ces tumeurs dépendantes sur cette forme de métabolisme. La recherche précédente par leur équipe et d'autres a également prouvé qu'OXPHOS introduit la résistance aux immunothérapies et aux traitements visés.

Les chercheurs ont constaté que les métastases cérébrales qui forment dans des modèles de souris de mélanome également développent des hauts niveaux d'activité d'OXPHOS.

IACS-10759, un médicament qui bloque OXPHOS s'est développé par l'institut de DM Anderson pour les sciences appliquées de cancer (SIGC), est dans le test clinique de la phase I contre des cancers de sang et des tumeurs solides. Le SIGC, concentré sur développer des traitements impactful de petite molécule, fait partie de Division de découverte de thérapeutique de DM Anderson, d'un groupe de cliniciens, de chercheurs et de scientifiques de découverte de médicaments travaillant pour développer des options novatrices de demande de règlement basées sur les besoins des patients et guidées par les compétences des cliniciens de DM Anderson.

Les chercheurs ont constaté que la demande de règlement avec IACS-10759 a bloqué des métastases cérébrales de la formation chez une souris modèle qui développe le mélanome métastatique, mais il a eu beaucoup moins de choc sur la croissance tumorale primaire ou sur le développement des métastases de poumon. La demande de règlement avec du médicament a augmenté la survie des souris avec les métastases cérébrales existantes dans d'autres modèles.

La « inhibition d'OXPHOS pourrait être une stratégie thérapeutique neuve entière pour soigner ces patients, » Davies a dit. Les chercheurs de DM Anderson travaillent pour développer des tests cliniques.

Le groupe continue à se concentrer sur comprendre pourquoi les métastases cérébrales préfèrent employer OXPHOS et déterminer si l'inhibition d'OXPHOS améliore l'efficacité des traitements visés et immunisés pour cette complication de maladie mortelle.

Source : https://www.mdanderson.org/newsroom/study-finds-melanoma-brain-metastases-are-immunosuppressive-with.h00-159300678.html