Perché i tumori del melanoma nel cervello possono essere peggiori?

I tumori del melanoma che si sono sparsi al cervello sono forniti per contrastare le immunoterapie e le terapie mirate a che riescono contro i tumori che crescono ad altri siti. I ricercatori al centro del Cancro di Anderson di MD dell'università del Texas riferiscono nella scoperta del Cancro che la fiducia pesante di questi tumori su una via metabolica specifica presenta un terapeutico potenzialmente nuovo contro questi tumori letali.

L'analisi approfondita del gruppo delle metastasi del cervello e del confronto tra quei tumori e altri che si fossero sparsi alle parti del corpo differenti era la prima tale applicazione di RNA avanzato che ordina ed ha scoperto vari fattori che rendono i tumori nel cervello così difficili trattare.

“Le metastasi del cervello sempre più sono riconosciute come una delle nostre più grandi sfide nel cancro,„ ha detto l'autore Michael senior Davies, M.D., il Ph.D., professore associato dell'oncologia medica del melanoma. “I pazienti del melanoma con la malattia avanzata hanno l'elevato rischio di sviluppare le metastasi del cervello fra i tumori solidi comuni e sono una causa della morte principale da questa malattia.„

I tumori nel cervello sono diagnosticati in fino a 60 per cento dei pazienti metastatici del melanoma. Attraverso tutti i cancri, i 100.000 - 170.000 nuovi casi stimati della metastasi del cervello sono diagnosticati annualmente.

“Questa ricerca fornisce le nuove comprensioni in perché questi tumori possono essere peggiori e, d'importanza, trovato qualcosa che potrebbe essere orientabile su un bersaglio - metabolismo di fosforilazione ossidativa - con le droghe che sono ora nei test clinici,„ Davies ha detto.

Oltre la barriera ematomeningea

Proprio mentre le droghe immuni del blocco del controllo e le terapie mirate a hanno esteso la sopravvivenza dei pazienti del melanoma con la malattia metastatica, hanno avute meno successo contro i tumori nel cervello. La barriera ematomeningea, costruzione stretta dei vasi sanguigni che attraversano il cervello per proteggerlo dagli elementi tossici nella circolazione sanguigna, lungamente è stata il sospetto principale in errore del trattamento.

“Ci sono lotti di prova che la barriera ematomeningea da solo non può spiegare i risultati difficili che abbiamo veduto in pazienti con le metastasi del cervello,„ Davies ha detto. “Sta coltivando la prova nei tipi multipli del tumore che altre differenze si presentano in metastasi del cervello che probabilmente contribuiscono al loro comportamento aggressivo.„

I test clinici precedenti del controllo immune e le combinazioni mirate a di terapia hanno mostrato ad un certo successo le metastasi restringenti del cervello, con la combinazione di immunoterapia di ipilimumab e di nivolumab che dimostrano le risposte durevoli per alcuni pazienti. Tuttavia, le immunoterapie ancora non riescono a restringere molte metastasi del cervello mentre le terapie mirate a non raggiungono le risposte a lungo termine contro questi tumori.

Per selezionare i fattori che potrebbero spiegare perché le metastasi del cervello sono così difficili da trattare, il gruppo condotto ha avanzato un ordinamento di 88 metastasi del cervello da 74 pazienti, con 42 tumori che si erano riprodotti per metastasi ad altri organi in 29 di quei stessi pazienti.

Le celle immuni in tumori cerebrali connessi con l'analisi più lunga di sopravvivenza dei geni altamente espressi nelle metastasi del cervello dai 74 pazienti li hanno divisi in due cluster, con i tumori nel cluster 2 che arricchisce significativamente le reti immuni del gene di segnalazione e la maggior invasione delle cellule immuni. Questi pazienti hanno avuti sopravvivenza significativamente più lunga.

I pazienti con maggior infiltrazione immune erano più probabili essere curati con radiazione nel passato. Questa associazione fornisce il supporto per la combinazione del blocco immune del controllo con la radiazione, un concetto corrente che è esplorato nei test clinici. “Questo è i primi dati dai pazienti per dimostrare che la radiazione può aumentare l'infiltrazione delle cellule immuni in tumori cerebrali,„ Davies ha detto.

Le metastasi del cervello hanno infiltrazione più bassa delle cellule immuni che altri tumori

Il confronto tra le metastasi del cervello di un paziente e altri tumori metastatici ha indicato che i tumori fuori del cervello hanno avuti maggior infiltrazione delle cellule immuni che quelle nel cervello. Le biopsie delle metastasi fuori del cervello, poi, sono probabili esagerare il grado di celle immuni nelle metastasi del cervello del paziente.

“Questo può spiegare perché gli anticorpi anti-PD-1 funzionano più efficacemente contro i tumori extracranial che in metastasi del cervello,„ Davies ha detto. Gli inibitori del controllo Anti-PD-1 hanno un alto tasso di risposta contro il melanoma metastatico in generale ma un impatto basso sui tumori nel cervello come singolo trattamento.

Argomenti del metabolismo di OXPHOS

Le celle contano generalmente molto su due tipi di metabolismi per sopravvivere a. Ossigeno di uso dei mitocondri per convertire glucosio, gli acidi grassi e le proteine in energia tramite un trattamento di fosforilazione ossidativa (OXPHOS). Un modulo più comune di metabolismo nel cancro è produzione di energia da glicolisi, la conversione di glucosio ad energia in assenza di ossigeno.

L'analisi del gruppo ha indicato che i geni in questione nella fosforilazione ossidativa upregulated in metastasi del cervello, lascianti quei tumori fiduciosi in quel modulo di metabolismo. La ricerca precedente dal loro gruppo e da altri egualmente ha indicato che OXPHOS promuove la resistenza alle immunoterapie ed alle terapie mirate a.

I ricercatori hanno trovato che le metastasi del cervello che si formano nei modelli del mouse del melanoma egualmente sviluppano gli alti livelli di attività di OXPHOS.

IACS-10759, una droga che blocca OXPHOS si è sviluppato dall'istituto di Anderson di MD per le scienze applicate del Cancro (SIGC), è nel test clinico di fase I contro i cancri di sangue ed i tumori solidi. Il SIGC, messo a fuoco sullo sviluppare le terapie impactful della piccolo-molecola, fa parte di divisione di scoperta della terapeutica di Anderson di MD, di un gruppo di clinici, dei ricercatori e degli scienziati di scoperta della droga che lavorano per sviluppare le opzioni innovarici del trattamento basate sui bisogni dei pazienti e guida dalla competenza dei clinici di Anderson di MD.

I ricercatori hanno trovato che il trattamento con IACS-10759 ha bloccato le metastasi del cervello dalla formazione in un mouse di modello che sviluppa il melanoma metastatico, ma ha avuto molto meno impatto sulla crescita primaria del tumore o sullo sviluppo delle metastasi del polmone. Il trattamento con la droga ha aumentato la sopravvivenza dei mouse con le metastasi attuali del cervello in altri modelli.

“L'inibizione di OXPHOS potrebbe essere un'intera nuova strategia terapeutica per la cura dei questi pazienti,„ Davies ha detto. I ricercatori di Anderson di MD stanno lavorando per sviluppare i test clinici.

Il gruppo continua a mettere a fuoco sulla comprensione perché le metastasi del cervello preferiscono usare OXPHOS e la determinazione se l'inibizione di OXPHOS migliora l'efficacia delle terapie mirate a ed immuni per questa complicazione micidiale di malattia.

Sorgente: https://www.mdanderson.org/newsroom/study-finds-melanoma-brain-metastases-are-immunosuppressive-with.h00-159300678.html