Por que os tumores da melanoma no cérebro podem ser mais ruins?

Os tumores da melanoma que espalharam ao cérebro são equipados para estragar as imunoterapias e as terapias visadas que sucedem contra os tumores que crescem em outros locais. Os pesquisadores no centro do cancro da DM Anderson da Universidade do Texas relatam na descoberta do cancro que a confiança pesada destes tumores em um caminho metabólico específico apresenta um terapêutico potencial novo contra estes tumores letais.

A análise detalhada da equipe de metástases do cérebro e de comparação daqueles tumores a outro que tinham espalhado às partes diferentes do corpo era a primeira tal aplicação de RNA avançado que arranja em seqüência e descobria uma variedade de factores que fazem tumores no cérebro tão difíceis tratar.

Do “as metástases cérebro são reconhecidas cada vez mais como um de nossos desafios mais grandes no cancro,” disse autor Michael superior Davies, M.D., Ph.D., professor adjunto da oncologia médica da melanoma. Da “os pacientes melanoma com doença avançada têm o risco o mais alto de desenvolver metástases do cérebro entre tumores contínuos comuns, e são uma causa de morte principal desta doença.”

Os tumores no cérebro são diagnosticados em até 60 por cento de pacientes metastáticos da melanoma. Através de todos os cancros, uns 100.000 a 170.000 novos casos calculados da metástase do cérebro são diagnosticados anualmente.

“Esta pesquisa fornece introspecções novas em porque estes tumores podem ser mais ruins, e ele, importante, encontrado algo que pôde ser targetable - metabolismo da fosforilação oxidativo - com drogas que estão nos ensaios clínicos agora,” Davies disse.

Além da barreira do sangue-cérebro

Mesmo como drogas imunes do bloqueio do ponto de verificação e terapias visadas estenderam a sobrevivência de pacientes da melanoma com doença metastática, eles tiveram menos sucesso contra tumores no cérebro. A barreira do sangue-cérebro, construção apertada dos vasos sanguíneos que passam através do cérebro para o proteger dos elementos tóxicos na circulação sanguínea, tem sido por muito tempo o suspeito principal na falha do tratamento.

“Há os lotes da evidência que a barreira do sangue-cérebro apenas não pode explicar os resultados deficientes que nós vimos nos pacientes com metástases do cérebro,” Davies disse. “Está crescendo a evidência em tipos múltiplos do tumor que outras diferenças ocorrem nas metástases do cérebro que contribuem provavelmente a seu comportamento agressivo.”

Os ensaios clínicos precedentes de ponto de verificação imune e as combinações visadas da terapia mostraram a algum sucesso metástases shrinking do cérebro, com a combinação da imunoterapia de ipilimumab e de nivolumab que demonstram respostas duráveis para alguns pacientes. Contudo, as imunoterapias ainda não encolhem muitas metástases do cérebro quando as terapias visadas não conseguirem respostas a longo prazo contra estes tumores.

Para classificar para fora os factores que puderam explicar porque as metástases do cérebro são tão difíceis de tratar, a equipe conduzida avançou arranjar em seqüência de 88 metástases do cérebro de 74 pacientes, junto com 42 tumores que se tinham reproduzido por metástese a outros órgãos em 29 daqueles mesmos pacientes.

As pilhas imunes nos tumores cerebrais associados com a análise mais longa da sobrevivência de genes altamente expressados nas metástases do cérebro dos 74 pacientes dividiram-nos em dois conjuntos, com os tumores no conjunto 2 que enriquece significativamente redes imunes do gene da sinalização e a maior invasão da pilha imune. Estes pacientes tiveram uma sobrevivência significativamente mais longa.

Os pacientes com maior infiltração imune eram mais prováveis ter sido tratados com a radiação no passado. Esta associação fornece o apoio combinando o bloqueio imune do ponto de verificação com a radiação, um conceito actualmente que está sendo explorado nos ensaios clínicos. “Este é os primeiros dados dos pacientes para demonstrar que a radiação pode aumentar a infiltração da pilha imune nos tumores cerebrais,” Davies disse.

As metástases do cérebro têm uma mais baixa penetração da pilha imune do que outros tumores

A comparação de metástases do cérebro de um paciente a outros tumores metastáticos mostrou que os tumores fora do cérebro tiveram a maior infiltração da pilha imune do que aquelas no cérebro. As biópsias das metástases fora do cérebro, então, são prováveis exagerar o grau de pilhas imunes nas metástases do cérebro do paciente.

“Isto pode explicar porque os anticorpos anti-PD-1 trabalham mais eficazmente contra tumores extracranial do que em metástases do cérebro,” Davies disse. Os inibidores do ponto de verificação Anti-PD-1 têm uma taxa de resposta alta contra a melanoma metastática geralmente mas um baixo impacto em tumores no cérebro como um único tratamento.

Matérias do metabolismo de OXPHOS

As pilhas confiam geralmente pesadamente em dois tipos de metabolismo para sobreviver. Oxigênio do uso das mitocôndria para converter a glicose, ácidos gordos e proteínas na energia por um processo da fosforilação oxidativo (OXPHOS). Um formulário mais comum do metabolismo no cancro é a produção energética pela glicólise, a conversão da glicose à energia na ausência do oxigênio.

A análise da equipe mostrou que os genes envolvidos na fosforilação oxidativo upregulated nas metástases do cérebro, saindo daqueles tumores dependentes nesse formulário do metabolismo. A pesquisa precedente por sua equipe e por outro igualmente mostrou que OXPHOS promove a resistência às imunoterapias e às terapias visadas.

Os pesquisadores encontraram que as metástases do cérebro que formam em modelos do rato da melanoma igualmente desenvolvem níveis elevados de actividade de OXPHOS.

IACS-10759, uma droga que obstruísse OXPHOS tornou-se pelo instituto da DM Anderson para as ciências aplicadas do cancro (IACS), é na fase mim ensaio clínico contra cancros de sangue e tumores contínuos. O IACS, centrado sobre desenvolver terapias impactful da pequeno-molécula, é parte da divisão da descoberta da terapêutica da DM Anderson, de um grupo de clínicos, de pesquisadores e de cientistas da descoberta da droga que trabalham para desenvolver as opções inovativas do tratamento baseadas nas necessidades de pacientes e guiadas pela experiência de clínicos da DM Anderson.

Os pesquisadores encontraram que o tratamento com IACS-10759 obstruiu metástases do cérebro da formação em um rato modelo que desenvolve a melanoma metastática, mas teve muito menos impacto no crescimento preliminar do tumor ou na revelação de metástases do pulmão. O tratamento com a droga aumentou a sobrevivência dos ratos com metástases existentes do cérebro em outros modelos.

De “a inibição OXPHOS poderia ser uma estratégia terapêutica nova inteira para tratar estes pacientes,” Davies disse. Os pesquisadores da DM Anderson estão trabalhando para desenvolver ensaios clínicos.

O grupo continua a centrar-se sobre a compreensão de porque as metástases do cérebro preferem usar OXPHOS e determinação de se a inibição de OXPHOS aumenta a eficácia de terapias visadas e imunes para esta complicação mortal da doença.

Source: https://www.mdanderson.org/newsroom/study-finds-melanoma-brain-metastases-are-immunosuppressive-with.h00-159300678.html