¿Por qué los tumores del melanoma en el cerebro pueden ser peores?

Los tumores del melanoma que se han extendido al cerebro se equipan para frustrar las inmunoterapias y las terapias apuntadas que tienen éxito contra los tumores que crecen en otros sitios. Los investigadores en El Doctor en Medicina centro de la Universidad de Texas del cáncer de Anderson denuncian en descubrimiento del cáncer que la confianza pesada de estos tumores en un camino metabólico específico presenta un terapéutico potencialmente nuevo contra estos tumores mortíferos.

El análisis profundizado de las personas de las metástasis del cerebro y de la comparación de esos tumores a otros que se habían extendido a diversas partes de la carrocería era el primer tal uso del ARN avanzado que ordenaba y destapó una variedad de factores que hacen tumores en el cerebro tan difíciles tratar.

Las “metástasis del cerebro se reconocen cada vez más como uno de nuestros retos más grandes del cáncer,” dijo autor a Michael mayor Davies, M.D., Ph.D., profesor adjunto de la oncología médica del melanoma. Los “pacientes del melanoma con enfermedad avanzada tienen el riesgo más alto de desarrollar metástasis del cerebro entre tumores sólidos comunes, y son una causa de la muerte de cabeza de esta enfermedad.”

Los tumores en el cerebro se diagnostican en el hasta 60 por ciento de pacientes metastáticos del melanoma. A través de todos los cánceres, los 100.000 a 170.000 nuevos casos estimados de metástasis del cerebro se diagnostican anualmente.

“Esta investigación ofrece nuevos discernimientos en porqué estos tumores pueden ser peores, y él, importantemente, encontrado algo que pudo ser targetable - metabolismo de la fosforilación oxidativa - con las drogas que ahora están en juicios clínicas,” Davies dijo.

Más allá de la barrera hematoencefálica

Incluso durante las drogas inmunes del bloqueo del punto de verificación y las terapias apuntadas han ampliado la supervivencia de los pacientes del melanoma con enfermedad metastática, han tenido menos éxito contra tumores en el cerebro. La barrera hematoencefálica, construcción apretada de los vasos sanguíneos que pasan a través del cerebro para protegerlo contra elementos tóxicos en la circulación sanguínea, ha sido de largo el sospechoso principal en falla del tratamiento.

“Hay los lotes de pruebas que la barrera hematoencefálica solamente no puede explicar los resultados pobres que hemos visto en pacientes con las metástasis del cerebro,” Davies dijo. “Está creciendo prueba en tipos múltiples del tumor que otras diferencias ocurren en las metástasis del cerebro que contribuyen probablemente a su comportamiento agresivo.”

Las juicios clínicas anteriores del punto de verificación inmune y las combinaciones apuntadas de la terapia mostraron a un cierto éxito metástasis que encoge del cerebro, con la combinación de la inmunoterapia del ipilimumab y del nivolumab que demostraban las reacciones duraderas para algunos pacientes. Sin embargo, las inmunoterapias todavía no pueden encoger muchas metástasis del cerebro mientras que las terapias apuntadas no logran reacciones a largo plazo contra estos tumores.

Para arreglar los factores que pudieron explicar porqué las metástasis del cerebro son tan difíciles de tratar, las personas conducto avance la secuencia de 88 metástasis del cerebro a partir de 74 pacientes, junto con 42 tumores que se habían extendido por metástasis a otros órganos en 29 de esos mismos pacientes.

Las células inmunes en los tumores cerebrales asociados a un análisis más largo de la supervivencia de genes altamente expresados en las metástasis del cerebro de los 74 pacientes los dividieron en dos atados, con los tumores en el atado 2 que enriquecía importante redes inmunes del gen de la transmisión de señales y la mayor invasión de la célula inmune. Estos pacientes tenían supervivencia importante más larga.

Los pacientes con la mayor infiltración inmune eran más probables haber sido tratados con la radiación en el pasado. Esta asociación proporciona el apoyo para combinar el bloqueo inmune del punto de verificación con la radiación, un concepto que es explorado actualmente en juicios clínicas. “Éste es los primeros datos de los pacientes para demostrar que la radiación puede aumentar la infiltración de la célula inmune en tumores cerebrales,” a Davies dijo.

Las metástasis del cerebro tienen penetración más inferior de la célula inmune que otros tumores

La comparación de las metástasis del cerebro de un paciente a otros tumores metastáticos mostró que los tumores fuera del cerebro tenían mayor infiltración de la célula inmune que ésos en el cerebro. Las biopsias de metástasis fuera del cerebro, entonces, son probables exagerar el grado de células inmunes en las metástasis del cerebro del paciente.

“Esto puede explicar porqué los anticuerpos anti-PD-1 trabajan más eficazmente contra tumores extracraneales que en metástasis del cerebro,” a Davies dijo. Los inhibidores del punto de verificación Anti-PD-1 tienen una alta tasa de respuesta contra melanoma metastático en general pero un impacto inferior en tumores en el cerebro como único tratamiento.

Materias del metabolismo de OXPHOS

Las células confían generalmente pesado en dos tipos de metabolismo para sobrevivir. Oxígeno del uso de las mitocondrias para convertir la glucosa, los ácidos grasos y las proteínas en energía por un proceso de la fosforilación oxidativa (OXPHOS). Una forma más común del metabolismo en cáncer es la producción energética por glicolisis, la conversión de la glucosa a la energía en ausencia del oxígeno.

El análisis de las personas mostró que los genes implicados en la fosforilación oxidativa upregulated en las metástasis del cerebro, saliendo de esos tumores confiados en esa forma del metabolismo. La investigación anterior por sus personas y otras también ha mostrado que OXPHOS asciende resistencia a las inmunoterapias y a las terapias apuntadas.

Los investigadores encontraron que las metástasis del cerebro que forman en modelos del ratón del melanoma también desarrollan niveles de la actividad de OXPHOS.

IACS-10759, una droga que ciega OXPHOS se convirtió por el instituto del Doctor en Medicina Anderson para las ciencias aplicadas del cáncer (SIGC), está en juicio clínica de la fase I contra cánceres de sangre y tumores sólidos. El SIGC, centrado en desarrollar terapias impactful de la pequeño-molécula, es parte de división del descubrimiento de la terapéutica del Doctor en Medicina Anderson, de un grupo de clínicos, de investigadores y de científicos del descubrimiento de la droga que trabajan para desarrollar las opciones innovadoras del tratamiento basadas en las necesidades de pacientes y conducidas por la experiencia del Doctor en Medicina clínicos de Anderson.

Los investigadores encontraron que el tratamiento con IACS-10759 cegó metástasis del cerebro de la formación en un ratón modelo que desarrolla el melanoma metastático, pero tenía mucho menos impacto en incremento primario del tumor o en el revelado de las metástasis del pulmón. El tratamiento con la droga aumentó la supervivencia de ratones con las metástasis existentes del cerebro en otros modelos.

La “inhibición de OXPHOS podría ser una nueva estrategia terapéutica entera para tratar a estos pacientes,” Davies dijo. El Doctor en Medicina investigadores de Anderson está trabajando para desarrollar juicios clínicas.

El grupo continúa centrarse en la comprensión de porqué las metástasis del cerebro prefieren utilizar OXPHOS y la determinación de si la inhibición de OXPHOS aumenta la eficacia de las terapias apuntadas e inmunes para esta complicación mortal de la enfermedad.

Fuente: https://www.mdanderson.org/newsroom/study-finds-melanoma-brain-metastases-are-immunosuppressive-with.h00-159300678.html