L'exercice fort, le jeûne et les hormones peuvent améliorer l'enlèvement de rebut-protéine, étude montre

La capacité du fuselage de s'adapter aux états de changement et aux exigences physiologiques de changement de vitesse est essentielle à la survie. Pour faire ainsi, chaque cellule doit pouvoir rejeter les protéines endommagées ou inutiles--un mécanisme de contrôle de qualité critique pour le rendement cellulaire et pour la santé de l'organisme entier.

Maintenant, une étude de Faculté de Médecine de Harvard prouve que l'exercice fort, le jeûne et un choix des hormones peuvent activer le système intrinsèque de disposition de la protéine des cellules et améliorer leur capacité de purger les protéines défectueuses, toxiques ou inutiles.

Les découvertes, 19 février publié dans PNAS, indiquent un mécanisme précédemment inconnu employé par le fuselage à rapidement mettent en marche les machines moléculaires responsables de l'enlèvement de camelote-protéine, permettant à des cellules d'adapter leur teneur en protéines pour satisfaire des exigences neuves. Ce mécanisme, l'étude montre, est déclenché par des variations dans les taux hormonaux, qui signalent des changements des conditions physiologiques.

« Nos découvertes prouvent que le fuselage a un mécanisme intrinsèque pour mettre en marche les machines moléculaires responsables de l'enlèvement de rebut-protéine qui est si critique pour que la capacité des cellules s'adapte aux conditions neuves, » a dit Alfred Goldberg, auteur supérieur sur l'étude et professeur de la biologie cellulaire dans l'institut de Blavatnik à la Faculté de Médecine de Harvard.

Nettoyage cellulaire de maison dans la maladie et la santé

Les pannes dans les machines de la protéine-disposition des cellules peuvent mener à l'accumulation de protéines misfolded, qui encrassent la cellule, nuisent ses fonctionnements et, au fil du temps, précipitent le développement des maladies, y compris des conditions neurodegenerative telles que des ALS et Alzheimer.

Le système biochimique meilleur-étudié employé par des cellules pour enlever des protéines de camelote est la voie d'ubiquitine-protéasome. Il concerne l'étiquetage des protéines défectueuses ou inutiles des molécules d'ubiquitine--un procédé connu sous le nom de « coup de grâce, » qui marque des protéines pour la destruction par l'élément de la protéine-disposition des cellules, connu sous le nom de protéasome 26S.

La recherche antérieure par le laboratoire de Goldberg a prouvé que ces machines peuvent être activées par les agents pharmacologiques qui amplifient les niveaux d'une molécule connue sous le nom de camp, un messager intracellulaire, qui branche consécutivement la protéine kinase A. d'enzymes.

Les anciens travaux de l'équipe ont prouvé que les médicaments camp-stimulants améliorent la destruction des protéines défectueuses ou toxiques, en particulier les protéines de mutant qui peuvent mener aux conditions neurodegenerative.

Les découvertes neuves, cependant, indiquent que ce procédé de contrôle de qualité est soutenu indépendant réglé des médicaments par des variations dans les conditions physiologiques et la correspondance change en hormones.

À travers la recherche, y compris le travail du laboratoire de Goldberg, s'est concentré principalement sur retenir dans la dégradation des protéines trop active--une condition d'enlèvement excessif de protéine qui peut entraîner l'atrophie musculaire dans les malades du cancer ou provoque plusieurs types d'atrophie musculaire. En fait, un médicament d'inhibiteur de protéasome qui tasse vers le bas l'activité des machines de protéine-disposition, développée par Goldberg et équipe, a été très utilisé pour le traitement des myélomes multiples, un type courant de cancer de sang, marqués par l'accumulation de protéine anormale et les protéasomes surchargés.

Le dernier travail de l'équipe, à côté du contraste, est concentré sur les traitements se développants en face des lesquels faites l'exact--fortifiez les machines de la protéine-disposition des cellules quand il est trop lent. Ces découvertes les plus neuves ouvrent la trappe--au moins conceptuellement--avec précision à de telles demandes de règlement.

« Nous croyons que nos découvertes préparent le terrain pour le développement des traitements qui arment la capacité naturelle des cellules de rejeter des protéines et améliorer ainsi le démontage des protéines toxiques qui entraînent la maladie, » a dit le principal enquêteur Jordanie VerPlank, un chargé de recherches d'étude post-doctoral en biologie cellulaire dans l'institut de Blavatnik à la Faculté de Médecine de Harvard.

De telles demandes de règlement, l'équipe a dit, peut forcément concerner le modèle des molécules neuves mais au lieu ne pas stimuler la capacité intrinsèque des cellules pour le contrôle qualité.

« C'est vraiment une voie neuve de regarder si nous pouvons indiquer l'aspirateur cellulaire, » Goldberg a dit. « Nous avons pensé que ceci exigerait le développement des types neufs de molécules, mais nous n'avions pas vraiment apprécié que nos cellules activent soutenu ce procédé.

« La beauté et la surprise c'est que de telles demandes de règlement neuves peuvent concerner battre une voie endogène naturelle et armer la capacité de préexistence du fuselage d'exécuter le contrôle qualité, » lui ont ajouté.

Que l'exercice a beaucoup d'effets salutaires est déjà réputé, les chercheurs ont dit, mais les découvertes neuves laissent entendre également la possibilité que l'exercice et le jeûne pourraient aider à réduire le risque de développer des conditions liées à l'accumulation de protéines misfolded, telles qu'Alzheimer et Parkinson. Que la possibilité, cependant, reste à l'explorer dans la recherche suivante, l'équipe remarquable.

Dans leurs expériences, les chercheurs ont analysé les effets de l'exercice sur des cellules obtenues à partir des muscles de cuisse de quatre volontaires humains avant et après faire du vélo vigoureux. Après exercice, les protéasomes de ces cellules ont montré spectaculaire des repères plus moléculaires de dégradation améliorée de protéine, y compris des niveaux plus grands de camp, le déclencheur chimique qui commence la cascade que cela mène à la dégradation de protéine à l'intérieur des cellules. On a observé les mêmes changements des muscles des rats anesthésiés dont les pattes de derrière ont été stimulées pour se contracter à plusieurs reprises.

Jeûne--même pendant de brèves périodes--a produit un effet similaire sur les machines de la dégradation des protéines des cellules. Le jeûne a augmenté l'activité de protéasome dans les cellules de muscle et de foie des souris déshéritées de la nourriture pendant 12 heures--l'équivalent d'un rapide durant la nuit.

Dans un autre rond des expériences, les chercheurs ont exposé les cellules de foie des souris au glucagon--l'hormone qui stimule la production du glucose comme essence pour des cellules et des tissus au cours des périodes de privation de nourriture ou chaque fois que des taux de sucre sanguin relâchent vers le bas. Les chercheurs ont observé que l'exposition de glucagon a stimulé l'activité de protéasome et amélioré la capacité des cellules de détruire misfolded des protéines.

L'exposition à l'adrénaline d'hormone de le combat ou la fuite a produit un effet similaire. L'adrénaline, ou l'adrénaline dans le language courant, est responsable de stimuler le foie et le muscle mobiliser des réserves d'énergie pour amplifier la fréquence cardiaque et la force musculaire au cours des périodes de tension physiologique. Les cellules de foie ont traité avec de l'adrénaline ont montré des augmentations marquées de camp, ainsi que l'activité améliorée du protéasome 26S et la dégradation de protéine. L'exposition d'adrénaline a également amplifié l'activité de protéasome--une borne de dégradation de protéine--aux coeurs fonctionnants des rats. De même, quand les chercheurs ont exposé les cellules de rein des souris à la vasopressine--l'hormone antidiurétique qui aide le fuselage à maintenir l'eau et évite la déshydratation--ils ont observé des niveaux plus élevés de dégradation de protéine aussi bien.

Prises ensemble, ces découvertes expliquent que le régime de la dégradation de protéine peut monter et tomber vite en un grand choix de tissus en réponse aux conditions changeantes et que de telles modifications sont assistées par des variations dans les taux hormonaux. Cette réaction était également étonnant rapide et de courte durée, les scientifiques remarquables. Par exemple, l'exposition à l'hormone antidiurétique a déclenché la dégradation des protéines en cellules de rein dans un délai de cinq mn et s'est abaissée aux niveaux de pré-exposition dans une heure, les expériences montrées.

Les découvertes prouvent qu'un divers ensemble d'hormones qui stimulent le camp de messager intracellulaire semblez partager un mécanisme courant qui modifie la composition des cellules. des hormones camp-stimulantes ont été longtemps connues pour modifier l'expression du gène, mais ceci la dernière recherche les indique jouent également un rôle critique dans le « nettoyage de maison » cellulaire en rejetant les protéines qui ne sont nécessaires plus.

Une torsion neuve sur un concept classique

Même le plus mondain des activités--consommation, dormant, exercice--exigez des cellules dans notre fuselage de moduler leur minute de composition par minute afin de satisfaire aux exigences neuves, toutes au nom de mettre à jour la fonction cellulaire correcte et d'éviter le tort. La recherche neuve indique que certaines de ces commandes des vitesses protectrices se produisent dans le système de la protéine-disposition de nos cellules, où misfolded ou des protéines inutiles sont enlevées promptement et des neufs dans la demande sont synthétisés vite.

La construction neuve de découvertes sur des observations au sujet des effets physiologiques des hormones d'abord effectuées par le canon de Walter de médecin de Faculté de Médecine de Harvard presque il y a un siècle et d'une manière élégante captées dans le sien le livre la sagesse du fuselage (1932). Une partie du travail le plus notable du canon comprend définir le mécanisme de l'action de l'adrénaline d'hormone et de son rôle dans la réaction du le combat ou la fuite du fuselage--un mécanisme principal de survie marqué par une cascade de modifications physiologiques pendant des périodes de tension élevée.

L'adrénaline est l'une des hormones dont l'action sur les machines de la protéine-disposition des cellules est maintenant illuminée par le dernier travail de Goldberg. Dans une torsion de coïncidence symbolique, le laboratoire de Goldberg occupe l'espace même où le canon a effectué ses observations historiques sur la même hormone il y a cents ans.

« Nous pensons que notres est vraiment une découverte néoclassique que les constructions sur des découvertes et des observations ont effectuée juste ici, dans cette construction même, presque il y a un siècle, » Goldberg ont dit.

Étudiez Jinghui compris parchercheurs Zhao et Sudarsanareddy Lokireddy, qui n'est plus à Harvard.

La recherche a été rendue possible aux prélèvements de tissu traversants fournis par des collègues à Houston, Texas, à Copenhague et à Sydney.

Source : https://hms.harvard.edu/