L'esercizio, il digiuno e gli ormoni intensi possono migliorare la rimozione della spreco-proteina, studio mostra

La capacità dell'organismo di adattarsi alle condizioni in via di trasformazione ed alle domande fisiologiche dello spostamento è essenziale alla sopravvivenza. Per agire in tal modo, ogni cella deve potere eliminare le proteine nocive o inutili--un meccanismo di controllo di qualità critico per la prestazione cellulare e per la salubrità di intero organismo.

Ora, uno studio dalla facoltà di medicina di Harvard indica che l'esercizio intenso, digiunare e una schiera degli ormoni possono attivare il sistema incorporato di disposizione della proteina delle cellule e migliorare la loro capacità di purgare le proteine difettose, tossiche o non necessarie.

I risultati, pubblicati il 19 febbraio in PNAS, rivelano un meccanismo precedentemente sconosciuto usato dall'ente a rapido accendono il macchinario molecolare responsabile di rimozione della ciarpame-proteina, permettendo che le celle adattino il loro contenuto proteico per rispondere alle nuove esigenze. Questo meccanismo, lo studio mostra, è avviato dalle fluttuazioni nei livelli di ormone, che il segnale cambia nelle circostanze fisiologiche.

“I nostri risultati indicano che l'organismo ha un meccanismo incorporato per a gomito sul macchinario molecolare responsabile di rimozione della spreco-proteina che è così critica affinchè la capacità delle cellule si adatti alle nuove circostanze,„ ha detto Alfred Goldberg, autore senior sullo studio e professore di biologia cellulare nell'istituto di Blavatnik alla facoltà di medicina di Harvard.

Pulizia cellulare della casa nella malattia e nella salubrità

Le disfunzioni nel macchinario della proteina-disposizione delle cellule possono piombo alla capitalizzazione delle proteine misfolded, che ostruiscono la cella, interferiscono con le sue funzioni e, col passare del tempo, precipitano lo sviluppo delle malattie, compreso i termini neurodegenerative quali ALS ed Alzheimer.

Il sistema biochimico migliore studiato usato dalle celle per eliminare le proteine del ciarpame è la via ubiquitin-proteasome. Comprende l'etichettatura delle proteine difettose o non necessarie con le molecole di ubiquitin--un trattamento conosciuto come “il colpo mortale,„ che traccia le proteine per la distruzione dall'unità della proteina-disposizione delle cellule, conosciuto come 26S proteasome.

La ricerca passata dal laboratorio di Goldberg ha indicato che questo macchinario può essere attivato dagli agenti farmacologici che amplificano i livelli di molecola conosciuta come il campo, un messaggero intracellulare, che a sua volta inserisce la chinasi proteica A. degli enzimi.

Il lavoro precedente del gruppo ha indicato che campo-stimolando le droghe migliori la distruzione delle proteine difettose o tossiche, specialmente proteine mutanti che possono piombo alle circostanze neurodegenerative.

I nuovi risultati, tuttavia, rivelano che questo trattamento di controllo di qualità è continuamente indipendente regolamentato dalle droghe tramite le variazioni negli stati fisiologici e corrispondere cambia in ormoni.

Dopo la ricerca, compreso lavoro dal laboratorio di Goldberg, ha messo a fuoco principalmente sul frenare nella proteolisi iperattiva--uno stato di eccessiva rimozione della proteina che può causare il muscolo che spreca in malati di cancro o provoca parecchi tipi di atrofia del muscolo. Infatti, una droga proteasome dell'inibitore che tamps giù l'attività del macchinario di proteina-disposizione, sviluppata da Goldberg e dal gruppo, è stata ampiamente usata per il trattamento del mieloma multiplo, un tipo comune di cancro di sangue, tracciato da capitalizzazione anormale della proteina e da proteasomes sovraccaricati.

L'ultimo lavoro del gruppo, al contrario, è messo a fuoco sulle terapie di sviluppo a cui faccia l'esatto di fronte--invigorisca il macchinario della proteina-disposizione delle cellule quando è troppo lento. Questi più nuovi risultati aprono la porta--almeno concettualmente--precisamente a tali trattamenti.

“Crediamo che i nostri risultati collochino la fase per lo sviluppo delle terapie che sfruttano la capacità naturale delle cellule di eliminare le proteine e migliorare così la rimozione delle proteine tossiche che causano la malattia,„ ha detto il principale inquirente Giordania VerPlank, un ricercatore postdottorale di studio in biologia cellulare nell'istituto di Blavatnik alla facoltà di medicina di Harvard.

Tali trattamenti, il gruppo ha detto, non possono necessariamente comprendere la progettazione di nuove molecole ma invece stimolare la capacità incorporata delle cellule per controllo di qualità.

“Questo è vero un nuovo modo di esame se possiamo risultare l'aspirapolvere cellulare,„ Goldberg ha detto. “Abbiamo pensato che questo richiedesse lo sviluppo dei nuovi tipi di molecole, ma vero non avessimo apprezzato che le nostre celle attivassero continuamente questo trattamento.

“La bellezza e la sorpresa di è che tali nuovi trattamenti possono comprendere sbattere una via endogena naturale e sfruttare la capacità di preesistenza dell'organismo di eseguire il controllo di qualità,„ lui hanno aggiunto.

Che l'esercizio ha molti effetti salubri è già ben noto, i ricercatori hanno detto, ma i nuovi risultati egualmente suggeriscono la possibilità che l'esercizio e digiunare potrebbero contribuire a diminuire il rischio di sviluppare le circostanze connesse con la capitalizzazione delle proteine misfolded, quali Alzheimer e Parkinson. Che la possibilità, tuttavia, resta esplorare nella ricerca successiva, il gruppo celebre.

Nei loro esperimenti, i ricercatori hanno analizzato gli effetti dell'esercizio sulle celle ottenute dai muscoli della coscia di quattro volontari umani prima e dopo il ciclismo vigoroso. A seguito dell'esercizio, i proteasomes di queste celle hanno mostrato drammaticamente i segni più molecolari di degradazione migliorata della proteina, compreso i maggiori livelli di campo, il grilletto chimico che inizia la cascata che quello piombo a degradazione della proteina dentro le celle. Gli stessi cambiamenti sono stati osservati nei muscoli dei ratti anestetizzati di cui i cosciotti posteriori sono stati stimolati per contrarrsi ripetutamente.

Digiuno--anche per i brevi periodi--ha prodotto un simile effetto sul macchinario della proteolisi delle cellule. Il digiuno ha aumentato l'attività proteasome nelle celle di fegato e del muscolo dei mouse sfavoriti di alimento per 12 ore--l'equivalente di un veloce di notte.

In un altro giro degli esperimenti, i ricercatori hanno esposto le celle di fegato dei mouse a glucagone--l'ormone che stimola la produzione di glucosio come combustibile per le celle ed i tessuti durante i periodi di privazione di cibo o ogni volta che glicemie cade giù. I ricercatori hanno osservato che l'esposizione del glucagone ha stimolato l'attività proteasome ed ha migliorato la capacità delle cellule di distruggere le proteine misfolded.

L'esposizione all'epinefrina dell'ormone di lotta-o-volo ha prodotto un simile effetto. L'epinefrina, o il gergo in comune dell'adrenalina, è responsabili della stimolazione il fegato e del muscolo mobilizzare le riserve di energia per amplificare la frequenza cardiaca e la forza muscolare durante i periodi di sforzo fisiologico. Le celle di fegato hanno trattato con gli aumenti tracciati indicati epinefrina nel campo come pure hanno migliorato la degradazione proteasome di attività 26S e della proteina. L'esposizione dell'epinefrina egualmente ha amplificato l'attività proteasome--un indicatore di degradazione della proteina--nei cuori di lavoro dei ratti. Similmente, quando i ricercatori hanno esposto le celle del rene dei mouse a vasopressina--l'ormone antidiuretico che aiuta l'organismo a conservare l'acqua ed impedisce la disidratazione--hanno osservato i livelli elevati di degradazione della proteina pure.

Catturati insieme, questi risultati dimostrano che la tariffa di degradazione della proteina può aumentare rapidamente e cadere in vari tessuti in risposta alle circostanze mobili e che tali cambiamenti sono mediati dalle fluttuazioni nei livelli di ormone. Questa risposta era egualmente sorprendente rapida e di breve durata, gli scienziati celebri. Per esempio, l'esposizione all'ormone antidiuretico ha avviato la proteolisi in celle del rene in cinque minuti e si è abbassata ai livelli in un'ora, gli esperimenti dell'pre-esposizione indicati.

I risultati indicano che un diverso insieme degli ormoni che stimolano il campo intracellulare del messaggero sembri dividere un meccanismo comune che altera la composizione delle celle. gli ormoni distimolazione lungamente sono stati conosciuti per modificare l'espressione genica, ma questo l'ultima ricerca li rivela egualmente svolge un ruolo critico “nella pulizia della casa„ cellulare eliminando le proteine che più non sono necessarie.

Una nuova torsione su un concetto classico

Anche la maggior parte del mondano delle attività--cibo, dormendo, esercizio--richieda alle celle nel nostro organismo di modulare la loro composizione minuto per minuto per fare fronte alle nuove domande, tutte in nome del mantenimento della funzione cellulare adeguata e dell'evitare il danno. La nuova ricerca rivela che alcuni di questi spostamenti protettivi si presentano nel sistema della proteina-disposizione delle nostre cellule, in cui misfolded o le proteine non necessarie sono eliminate subito ed i nuovi nella domanda sono sintetizzati rapidamente.

La nuova configurazione di risultati sulle osservazioni circa gli effetti fisiologici degli ormoni in primo luogo fatti dal cannone di Walter del medico della facoltà di medicina di Harvard quasi un secolo fa e catturati elegante in suo libro la saggezza dell'organismo (1932). Alcuno del lavoro più notevole del cannone comprende la definizione del meccanismo di atto dell'epinefrina dell'ormone e del suo ruolo nella risposta del lotta-o-volo dell'organismo--un meccanismo chiave di sopravvivenza tracciato da una cascata dei cambiamenti fisiologici durante i periodi di alto sforzo.

L'epinefrina è uno degli ormoni di cui l'atto sul macchinario della proteina-disposizione delle cellule ora è illuminato tramite l'ultimo lavoro di Goldberg. In una torsione della coincidenza simbolica, il laboratorio di Goldberg occupa lo spazio stesso in cui il cannone ha fatto le sue osservazioni storiche sullo stesso ormone cento anni fa.

“Pensiamo che nostre siano vero una scoperta neoclassica che le configurazioni sui risultati e le osservazioni fatte radrizzano qui, in questa edilizia stessa, quasi un secolo fa,„ Goldberg hanno detto.

Studi Jinghui incluso co-ricercatori Zhao e Sudarsanareddy Lokireddy, che non è più a Harvard.

La ricerca è stata resa a campioni di tessuto diretti possibili forniti dai colleghi a Houston, il Texas, Copenhaghen e Sydney.

Sorgente: https://hms.harvard.edu/