O exercício, o jejum e as hormonas intensos podem aumentar a remoção da desperdício-proteína, estudo mostram

A capacidade do corpo para adaptar-se às condições de mudança e às procuras fisiológicos do deslocamento é essencial à sobrevivência. Para fazer assim, cada pilha deve poder dispr de proteínas danificadas ou desnecessárias--um mecanismo do qualidade-controle crítico para o desempenho celular e para a saúde do organismo inteiro.

Agora, um estudo da Faculdade de Medicina de Harvard mostra que o exercício intenso, o jejum e uma disposição de hormonas podem activar o sistema incorporado da eliminação da proteína das pilhas e aumentar sua capacidade para remover proteínas defeituosas, tóxicas ou unneeded.

Os resultados, publicados o 19 de fevereiro em PNAS, revelam um mecanismo previamente desconhecido usado pelo corpo a ràpida giram sobre a maquinaria molecular responsável para a remoção da sucata-proteína, permitindo que as pilhas adaptem seu índice de proteína para encontrar procuras novas. Este mecanismo, o estudo mostra, é provocado por flutuações nos níveis de hormona, que o sinal muda em circunstâncias fisiológicos.

“Nossos resultados mostram que o corpo tem um mecanismo incorporado para pôr em marcha acima a maquinaria molecular responsável para a remoção da desperdício-proteína que é tão crítica para que a capacidade das pilhas se adapte às circunstâncias novas,” disse Alfred Goldberg, autor superior no estudo e professor da biologia celular no instituto de Blavatnik na Faculdade de Medicina de Harvard.

Limpeza celular da casa na doença e na saúde

Os maus funcionamentos na maquinaria da proteína-eliminação das pilhas podem conduzir à acumulação de proteínas misfolded, que obstruem acima a pilha, interferem com suas funções e, ao longo do tempo, precipitam a revelação das doenças, incluindo condições neurodegenerative tais como o ALS e o Alzheimer.

O sistema bioquímico melhor-estudado usado por pilhas para remover as proteínas da sucata é o caminho ubiquitin-proteasome. Envolve a colocação de etiquetas de proteínas defeituosas ou unneeded com as moléculas do ubiquitin--um processo conhecido como o “golpe de graça,” que marca proteínas para a destruição pela unidade da proteína-eliminação da pilha, conhecido como 26S proteasome.

A pesquisa passada pelo laboratório de Goldberg mostrou que esta maquinaria pode ser activada pelos agentes farmacológicos que impulsionam os níveis de uma molécula conhecida como o acampamento, um mensageiro intracelular, que ligasse por sua vez a quinase de proteína A. da enzima.

Os trabalhos anteriores da equipe mostraram que acampamento-estimulando drogas aumente a destruição de proteínas defeituosas ou tóxicas, particularmente as proteínas do mutante que podem conduzir às circunstâncias neurodegenerative.

Os resultados novos, contudo, revelam que este processo do qualidade-controle é continuamente independente regulado das drogas por SHIFT em estados fisiológicos e corresponder muda nas hormonas.

Após a pesquisa, incluir o trabalho do laboratório de Goldberg, centrou-se predominante sobre controlar na divisão overactive da proteína--um estado de remoção excessiva da proteína que possa causar o músculo que desperdiça nas pacientes que sofre de cancro ou cause diversos tipos de atrofia do músculo. De facto, uma droga proteasome do inibidor que tamps para baixo a actividade da maquinaria da proteína-eliminação, desenvolvida por Goldberg e por equipe, foi amplamente utilizada para o tratamento do mieloma múltiplo, um tipo comum de cancro de sangue, marcado pela acumulação anormal da proteína e por proteasomes sobrecarregados.

O trabalho o mais atrasado da equipe, pelo contraste, é centrado sobre as terapias tornando-se a que faça o exacto oposto--tonifique a maquinaria da proteína-eliminação da pilha quando é demasiado lento. Estes resultados os mais novos abrem a porta--pelo menos conceptual--precisamente a tais tratamentos.

“Nós acreditamos que nossos resultados ajustam a fase para a revelação das terapias que aproveitam a capacidade natural das pilhas para dispr de proteínas e para aumentar assim a remoção das proteínas tóxicas que causam a doença,” disse o investigador principal Jordânia VerPlank do estudo, um research fellow pos-doctoral na biologia celular no instituto de Blavatnik na Faculdade de Medicina de Harvard.

Tais tratamentos, a equipe disse, não pode necessariamente envolver o projecto de moléculas novas mas pelo contrário estimular a capacidade incorporado da pilha para o controle da qualidade.

“Esta é verdadeiramente uma maneira nova de vista se nós podemos girar acima do aspirador de p30 celular,” Goldberg disse. “Nós pensamos que este exigiria a revelação dos novos tipos de moléculas, mas nós não tínhamos apreciado verdadeiramente que nossas pilhas activam continuamente este processo.

“A beleza e a surpresa dele são que tais tratamentos novos podem envolver agitar um caminho endógeno natural e aproveitar a capacidade de preexistência do corpo executar o controle da qualidade,” ele adicionaram.

Que o exercício tem muitos efeitos salutares é já conhecido, os pesquisadores disseram, mas os resultados novos igualmente sugerem na possibilidade que o exercício e o jejum poderiam ajudar a reduzir o risco de desenvolver as circunstâncias associadas com a acumulação de proteínas misfolded, tais como Alzheimer e Parkinson. Que a possibilidade, contudo, permanece ser explorada na pesquisa subseqüente, a equipe notável.

Em suas experiências, os pesquisadores analisaram os efeitos do exercício nas pilhas obtidas dos músculos da coxa de quatro voluntários humanos antes e depois de biking vigoroso. Depois do exercício, os proteasomes destas pilhas mostraram dramàtica umas marcas mais moleculars da degradação aumentada da proteína, incluindo maiores níveis de acampamento, o disparador químico que inicia a cascata que aquele conduz à degradação da proteína dentro das pilhas. As mesmas mudanças foram observadas nos músculos dos ratos anestesiados cujos os pés traseiros foram estimulados para contratar repetidamente.

Jejum--mesmo por breves períodos--produziu um efeito similar na maquinaria da proteína-divisão das pilhas. Jejuar aumentou a actividade proteasome nas pilhas do músculo e de fígado dos ratos destituídos do alimento por 12 horas--o equivalente de um rápido durante a noite.

Em um outro círculo das experiências, os pesquisadores expor as pilhas de fígado dos ratos ao glucagon--a hormona que estimula a produção de glicose como o combustível para pilhas e tecidos durante períodos de privação de alimento ou sempre que níveis do açúcar no sangue deixa cair para baixo. Os pesquisadores observaram que a exposição do glucagon estimulou a actividade proteasome e aumentou a capacidade das pilhas destruir proteínas misfolded.

A exposição à epinefrina da hormona do luta-ou-vôo produziu um efeito similar. A epinefrina, ou a adrenalina na linguagem comum, são responsáveis para estimular o fígado e o músculo mobilizar reservas da energia para impulsionar a frequência cardíaca e a força de músculo durante períodos de esforço fisiológico. As pilhas de fígado tratadas com os aumentos marcados mostrados epinefrina no acampamento, assim como aumentaram a degradação proteasome da actividade 26S e da proteína. A exposição da epinefrina igualmente impulsionou a actividade proteasome--um marcador da degradação da proteína--nos corações de trabalho dos ratos. Similarmente, quando os pesquisadores expor as pilhas do rim dos ratos ao vasopressin--a hormona antidiurética que ajuda o corpo a reter a água e impede a desidratação--observaram uns níveis mais altos de degradação da proteína também.

Tomados junto, estes resultados demonstram que a taxa de degradação da proteína pode aumentar e cair rapidamente em uma variedade de tecidos em resposta às circunstâncias de deslocamento e que tais mudanças estão negociadas por flutuações em níveis de hormona. Esta resposta era igualmente surpreendentemente rápida e breve, os cientistas notáveis. Por exemplo, a exposição à hormona antidiurética provocou a divisão da proteína em pilhas do rim dentro de cinco minutos e abrandou-se aos níveis dentro de uma hora, as experiências da pre-exposição mostradas.

Os resultados mostram que um grupo diverso de hormonas que estimulam o acampamento intracelular do mensageiro pareça compartilhar de um mecanismo comum que altere a composição das pilhas. as hormonas deestimulação têm sido sabidas por muito tempo para alterar a expressão genética, mas esta a pesquisa a mais atrasada revela-as igualmente joga um papel crítico da “na limpeza celular casa” dispor as proteínas que são já não necessários.

Uma torção nova em um conceito clássico

Mesmo o mais mundano das actividades--comer, dormindo, exercício--exija as pilhas em nosso corpo modular minuto a minuto sua composição a fim lidar com as procuras novas, tudo em nome de manter a função celular apropriada e de evitar o dano. A pesquisa nova revela que algumas destas SHIFT protectoras ocorrem no sistema da proteína-eliminação das nossas pilhas, onde misfolded ou as proteínas unneeded são removidas prontamente e os novos na procura são sintetizados rapidamente.

A construção nova dos resultados em observações sobre os efeitos fisiológicos das hormonas feitas primeiramente pelo canhão de Walter do médico da Faculdade de Medicina de Harvard quase um século há e capturadas elegante em sua o livro a sabedoria do corpo (1932). Algum do trabalho o mais notável do canhão inclui a definição do mecanismo da acção da epinefrina da hormona e de seu papel na resposta do luta-ou-vôo do corpo--um mecanismo chave da sobrevivência marcado por uma cascata de mudanças fisiológicos durante épocas do esforço alto.

A epinefrina é uma das hormonas cuja a acção na maquinaria da proteína-eliminação das pilhas é iluminada agora pelo trabalho o mais atrasado de Goldberg. Em uma torção da coincidência simbólica, o laboratório de Goldberg ocupa o espaço mesmo onde o canhão fez suas observações históricas na mesma hormona cem anos há.

“Nós pensamos que nossas são verdadeiramente uma descoberta neoclássico que as construções em resultados e em observações façam certo aqui, nesta construção mesma, quase um século há,” Goldberg disseram.

Estude Jinghui incluído co-investigador Zhao e Sudarsanareddy Lokireddy, que está já não em Harvard.

A pesquisa foi feita às amostras de tecido directas possíveis fornecidas por colegas em Houston, em Texas, em Copenhaga e em Sydney.

Source: https://hms.harvard.edu/