El ejercicio, el ayuno y las hormonas intensos pueden aumentar el retiro de la desecho-proteína, estudio muestra

La capacidad de la carrocería de adaptarse a las condiciones de cambio y a las demandas fisiológicas del cambio es esencial para la supervivencia. Para hacer así pues, cada célula debe poder disponer de las proteínas dañadas o innecesarias--un mecanismo del control de calidad crítico para el funcionamiento celular y para la salud del organismo entero.

Ahora, un estudio de la Facultad de Medicina de Harvard muestra que el ejercicio intenso, el ayuno y un arsenal de hormonas pueden activar el sistema incorporado de la eliminación de la proteína de las células y aumentar su capacidad de purgar las proteínas defectuosas, tóxicas o innecesarias.

Las conclusión, publicadas el 19 de febrero en PNAS, revelan un mecanismo previamente desconocido usado por la carrocería a rápidamente giran la maquinaria molecular responsable de retiro de la desperdicio-proteína, permitiendo que las células adapten su contenido proteínico para cubrir nuevas demandas. Este mecanismo, el estudio muestra, es accionado por fluctuaciones en los niveles de hormona, que la señal cambia en condiciones fisiológicas.

“Nuestras conclusión muestran que la carrocería tiene un mecanismo incorporado para poner en marcha con la manivela hacia arriba la maquinaria molecular responsable del retiro de la desecho-proteína que es tan crítico para que la capacidad de las células se adapte a las nuevas condiciones,” dijo a Alfred Goldberg, autor mayor en el estudio y profesor de la biología celular en el instituto de Blavatnik en la Facultad de Medicina de Harvard.

Limpieza celular de la casa en enfermedad y salud

Los funcionamientos incorrectos en la maquinaria de la proteína-eliminación de las células pueden llevar a la acumulación de proteínas misfolded, que obstruyen la célula, interfieren con sus funciones y, precipitan en un cierto plazo el revelado de enfermedades, incluyendo condiciones neurodegenerative tales como ALS y Alzheimer.

El sistema bioquímico mejor-estudiado usado por las células para quitar las proteínas de los desperdicios es el camino ubiquitin-proteasome. Implica marcar con etiqueta de proteínas defectuosas o innecesarias con las moléculas del ubiquitin--un proceso conocido como el “golpe de gracia,” que marca las proteínas para la destrucción por la unidad de la proteína-eliminación de la célula, conocido como 26S proteasome.

La última investigación por el laboratorio de Goldberg ha mostrado que esta maquinaria se puede activar por los agentes farmacológicos que refuerzan los niveles de una molécula conocida como campamento, mensajero intracelular, que a su vez enciende la cinasa A. de la proteína enzimática.

El trabajo previo de las personas ha mostrado que las drogas campamento-estimulantes aumentan la destrucción de proteínas defectuosas o tóxicas, determinado las proteínas del mutante que pueden llevar a las condiciones neurodegenerative.

Las nuevas conclusión, sin embargo, revelan que este proceso del control de calidad es continuamente independiente regulada de drogas al lado de los movimientos en estados fisiológicos y la correspondencia cambia en hormonas.

Más allá de la investigación, incluyendo trabajo del laboratorio de Goldberg, se ha centrado predominante en contener en avería activa de la proteína--un estado del retiro excesivo de la proteína que puede causar el músculo que pierde en enfermos de cáncer o da lugar a varios tipos de atrofia del músculo. De hecho, una droga proteasome del inhibidor que apisuena hacia abajo la actividad de la maquinaria de la proteína-eliminación, desarrollada por Goldberg y las personas, ha sido ampliamente utilizada para el tratamiento del mieloma múltiple, un tipo común de cáncer de sangre, marcado por la acumulación anormal de la proteína y proteasomes trabajados demasiado.

El último trabajo de las personas, por el contrario, se centra en las terapias que se convierten enfrente de las cuales haga el exacto--vigorice la maquinaria de la proteína-eliminación de la célula cuando es demasiado lento. Estas más nuevas conclusión abren la puerta--por lo menos conceptual--exacto a tales tratamientos.

“Creemos que nuestras conclusión fijan el escenario para el revelado de las terapias que aprovechan la capacidad natural de las células de disponer de las proteínas y aumentar así el retiro de las proteínas tóxicas que causan enfermedad,” dijo al principal investigador Jordania VerPlank, profesor investigador postdoctoral del estudio en biología celular en el instituto de Blavatnik en la Facultad de Medicina de Harvard.

Tales tratamientos, las personas dijeron, pueden implicar necesariamente el diseño de nuevas moléculas sino que por el contrario no estimular la capacidad incorporada de la célula para el control de calidad.

“Ésta es una nueva manera de mirar si podemos girar encima del aspirador celular,” Goldberg dijo verdad. “Pensamos que esto requeriría el revelado de nuevos tipos de moléculas, pero no hubiéramos apreciado verdad que nuestras células activan continuamente este proceso.

“La belleza y la sorpresa de él es que tales nuevos tratamientos pueden implicar el agitar de un camino endógeno natural y el aprovechar de la capacidad preexistente de la carrocería de realizar control de calidad,” él agregaron.

Que el ejercicio tiene muchos efectos saludables es ya bien sabido, los investigadores dijeron, pero las nuevas conclusión también hacen alusión a la posibilidad que el ejercicio y el ayuno podrían ayudar a reducir el riesgo de desarrollar las condiciones asociadas a la acumulación de proteínas misfolded, tales como Alzheimer y Parkinson. Que sigue habiendo la posibilidad, sin embargo, ser explorado en la investigación subsiguiente, las personas conocidas.

En sus experimentos, los investigadores analizaban los efectos del ejercicio sobre las células obtenidas de los músculos del muslo de cuatro voluntarios humanos antes y después de biking vigoroso. Después de ejercicio, los proteasomes de estas células mostraron dramáticamente marcas más moleculares de la degradación aumentada de la proteína, incluyendo mayores niveles de campamento, el gatillo químico que inicia la cascada que ése lleva a la degradación de la proteína dentro de las células. Los mismos cambios fueron observados en los músculos de las ratas anestesiadas cuyos tramos traseros fueron estimulados para contratar en varias ocasiones.

Ayuno--incluso por períodos abreviados--produjo un efecto similar sobre la maquinaria de la proteína-avería de las células. El ayuno aumentó actividad proteasome en las células del músculo y de hígado de los ratones privados de la comida por 12 horas--el equivalente de un rápido de noche.

En otro cartucho de experimentos, los investigadores expusieron las células de hígado de ratones al glucagón--la hormona que estimula la producción de glucosa como combustible para las células y los tejidos durante períodos de la privación de comida o siempre que los niveles de azúcar de sangre cae hacia abajo. Los investigadores observaron que la exposición del glucagón estimuló actividad proteasome y aumentó la capacidad de las células de destruir las proteínas misfolded.

La exposición a la epinefrina de la hormona de la lucha o huida produjo un efecto similar. La epinefrina, o la adrenalina en lenguaje común, es responsables de estimular el hígado y el músculo movilizar reservas de la energía para reforzar ritmo cardíaco y fuerza muscular durante períodos de la tensión fisiológica. Las células de hígado tratadas con aumentos marcados mostrados epinefrina en campamento, así como aumentaron la degradación proteasome de la actividad 26S y de la proteína. La exposición de la epinefrina también reforzó actividad proteasome--un marcador de la degradación de la proteína--en los corazones de trabajo de ratas. Semejantemente, cuando los investigadores expusieron las células del riñón de ratones al vasopressin--la hormona antidiurética que ayuda a la carrocería a conservar el agua y previene la deshidratación--observaron niveles más altos de degradación de la proteína también.

Tomadas juntas, estas conclusión demuestran que el índice de degradación de la proteína puede subir y bajar rápidamente en una variedad de tejidos en respuesta a condiciones de cambio y que tales cambios son mediados por fluctuaciones en niveles de hormona. Esta reacción era también asombrosamente rápida y efímera, los científicos conocidos. Por ejemplo, la exposición a la hormona antidiurética accionó avería de la proteína en células del riñón en el plazo de cinco minutos y se desplomó a los niveles dentro de una hora, los experimentos de la pre-exposición mostrados.

Las conclusión muestran que un equipo diverso de las hormonas que estimulan el campamento intracelular del mensajero aparezca compartir un mecanismo común que altere la composición de células. las hormonas campamento-estimulantes se han sabido de largo para modificar la expresión génica, pero ésta la última investigación las revela también desempeña un papel crítico en la “limpieza celular de la casa” disponiendo de las proteínas que se necesitan no más.

Una nueva torsión en un concepto clásico

Incluso el más mundano de actividades--consumición, durmiendo, ejercicio--requiera las células en nuestra carrocería modular su composición minuto a minuto para hacer frente a las nuevas demandas, todas en nombre de mantener la función celular apropiada y de evitar daño. La nueva investigación revela que algunos de estos movimientos protectores ocurren en el sistema de la proteína-eliminación de nuestras células, donde misfolded o las proteínas innecesarias se quitan puntualmente y los nuevos en demanda se sintetizan rápidamente.

El nuevo emplear de las conclusión observaciones sobre los efectos fisiológicos de las hormonas primero hechas por el cañón de Gualterio del médico de la Facultad de Medicina de Harvard casi hace un siglo y capturadas elegante en la suya el libro la sabiduría de la carrocería (1932). Algo del trabajo más notable del cañón incluye la definición del mecanismo de la acción de la epinefrina de la hormona y de su papel en la reacción de la lucha o huida de la carrocería--un mecanismo dominante de la supervivencia marcado por una cascada de cambios fisiológicos durante épocas de la alta tensión.

La epinefrina es una de las hormonas cuya acción en la maquinaria de la proteína-eliminación de las células ahora es iluminada por el último trabajo de Goldberg. En una torsión de la coincidencia simbólica, el laboratorio de Goldberg ocupa el mismo espacio donde el cañón hizo sus observaciones históricas en la misma hormona hace cientos años.

“Pensamos que los nuestros son verdad un descubrimiento neoclásico que los emplear conclusión y observaciones hicieron a la derecha aquí, en este mismo edificio, casi hace un siglo,” Goldberg dijeron.

Estudie Jinghui incluido los co-investigadores Zhao y Sudarsanareddy Lokireddy, que está no más en Harvard.

La investigación fue hecha las muestras de tejido directas posibles ofrecidas por los colegas en Houston, Tejas, Copenhague y Sydney.

Fuente: https://hms.harvard.edu/