Studio: Le celle del tipo di gambo del Cancro sono mantenute dall'enzima metabolico mitocondriale MTHFD2

Un aumento nell'incidenza e nel tasso di mortalità di cancro è stato notato universalmente, particolarmente per il cancro polmonare. Molti pazienti con le mutazioni del porto dell'adenocarcinoma del polmone in recettore del fattore di crescita dell'epidermide (EGFR) ed inizialmente mostrano una buona risposta alle droghe molecolari dell'obiettivo, quale gefitinib, quale inibiscono la chinasi della tirosina di EGFR. Tuttavia, la ricorrenza si presenta inevitabilmente in alcuni anni a causa di farmacoresistenza acquistata, piombo alla prognosi difficile. Malgrado lo sviluppo delle nuove generazioni di droghe mirate a molecolari, la ricorrenza e la farmacoresistenza acquistata rimangono problematiche.

La prova emergente suggerisce che le cellule staminali del cancro (CSCs) siano responsabili della ricorrenza e della farmacoresistenza del tumore. I tessuti del tumore comprendono i tipi eterogenei delle cellule compreso CSCs e la loro progenie differenziata, come osservato in tessuti normali derivati dalle cellule staminali tessuto-specifiche. La maggior parte delle terapie del cancro, quale la chemioterapia convenzionale, la radioterapia e droghe molecolari dell'obiettivo, mirano alle cellule tumorali differenziate rapido di proliferazione, ma non a CSCs. È pensato che le cellule tumorali con i beni del tipo di gambo continuino a sopravvivere a dopo il trattamento e una frazione di queste celle esibisce il ri-disaccordo di abilità dopo gli anni, causanti la ricorrenza. Quindi, le terapie mirate a contro CSCs e le loro cellule figlie sono importanti per l'estirpazione del tumore; tuttavia, questa è ancora un'area di bisogno medico insoddisfatto. Per stabilire tali terapie, è importante studiare i meccanismi molecolari che determinano come CSCs è mantenuto nei tessuti del cancro. Sebbene sia creduto che le varie vie metaboliche siano attivate in cellule tumorali, i meccanismi metabolici specifici in CSCs rimangono in gran parte poco chiari.

il metabolismo del Un-carbonio (1C) incorpora i carboni come particelle elementari di purina e di pirimidina che sono usate per la trascrizione del RNA e del replicazione del dna e così svolge un ruolo importante nella proliferazione delle cellule (figura). Nei mitocondri, la deidrogenasi del methylenetetrahydrofolate (MTHFD2), un enzima in questione nel metabolismo 1C, è espressa forte in cellule tumorali, mentre insufficiente è espressa in celle normali. MTHFD2 è richiesto per proliferazione di cellula tumorale. L'attivo MTHFD2 consuma il ribonucleotide del carbossamide di 5 aminoimidazole (AICAR), un composto intermedio della via della sintesi della purina, per produrre il PIM, un nucleotide della purina.

Abbiamo scoperto che è essenziale per consumare AICAR e ridurre continuamente la sua concentrazione in cellule tumorali ai bassi livelli per la manutenzione di CSCs. L'attivo MTHFD2 è critico per questo meccanismo. Di conseguenza, il metabolismo mitocondriale 1C di MTHFD2-mediated sembra critico per la sopravvivenza di CSCs e della resistenza alle droghe compreso gefitinib attraverso consumo di AICAR, piombo allo svuotamento del raggruppamento intracellulare di AICAR. Poiché CSCs dipende da MTHFD2, le terapie che mirano a MTHFD2 possono sradicare i tumori ed impedire la ricorrenza.

Sorgente: https://www.kanazawa-u.ac.jp/latest-research/64909