Estudo: O cancro haste-como pilhas é mantido pela enzima MTHFD2 metabólica mitocondrial

Um aumento na incidência e na taxa de mortalidade de cancro foi notado no mundo inteiro, especialmente para o câncer pulmonar. Muitos pacientes com mutações do porto do adenocarcinoma do pulmão no receptor epidérmico do factor de crescimento (EGFR), e mostram inicialmente uma boa resposta às drogas moleculars do alvo, tais como o gefitinib, qual inibe a quinase da tirosina de EGFR. Contudo, o retorno ocorre inevitàvel dentro de alguns anos devido à resistência de droga adquirida, conduzindo ao prognóstico deficiente. Apesar da revelação das novas gerações de drogas visadas moleculars, o retorno e a resistência de droga adquirida permanecem problemáticos.

A evidência emergente sugere que as células estaminais do cancro (CSCs) sejam responsáveis para o retorno do tumor e a resistência de droga. Os tecidos do tumor compreendem os tipos heterogêneos da pilha que incluem CSCs e sua descendência diferenciada, como observado nos tecidos normais derivados das células estaminais tecido-específicas. A maioria de terapias do cancro, tais como a quimioterapia convencional, radioterapia, e drogas moleculars do alvo, visam ràpida proliferar células cancerosas diferenciadas, mas não CSCs. Pensa-se que as células cancerosas com haste-como propriedades continuam a sobreviver após o tratamento, e uma fracção destas pilhas exibe a re-partilha da capacidade após os anos, causando o retorno. Assim, as terapias visadas contra CSCs e suas pilhas de filha são importantes para a erradicação do tumor; contudo, esta é ainda uma área da necessidade médica não satisfeita. Para estabelecer tais terapias, é importante investigar os mecanismos moleculars que determinam como CSCs é mantido em tecidos do cancro. Embora se acredite que os vários caminhos metabólicos estão activados nas células cancerosas, os mecanismos metabólicos específicos em CSCs permanecem pela maior parte obscuros.

o metabolismo do Um-carbono (1C) incorpora carbonos como os blocos de apartamentos de purina e de pirimidina que são usados para a réplica do ADN e a transcrição do RNA, e joga assim um papel importante na proliferação de pilha (figura). Nas mitocôndria, a desidrogenase do methylenetetrahydrofolate (MTHFD2), uma enzima envolvida no metabolismo 1C, está expressada fortemente nas células cancerosas, quando for expressada mal em pilhas normais. MTHFD2 é exigido para a proliferação de célula cancerosa. MTHFD2 activo consome o ribonucleotide do carboxamide de 5 aminoimidazole (AICAR), um intermediário do caminho da síntese da purina, para produzir o TRAVESSO, um nucleotide da purina.

Nós descobrimos que é essencial consumir AICAR e reduzir continuamente sua concentração nas células cancerosas aos baixos níveis para a manutenção de CSCs. MTHFD2 activo é crítico para este mecanismo. Conseqüentemente, o metabolismo 1C mitocondrial de MTHFD2-mediated parece crítico para a sobrevivência de CSCs e de resistência às drogas que incluem o gefitinib através do consumo de AICAR, conduzindo à prostração da associação intracelular de AICAR. Porque CSCs é dependente de MTHFD2, as terapias que visam MTHFD2 podem erradicar tumores e impedir o retorno.

Source: https://www.kanazawa-u.ac.jp/latest-research/64909