Estudio: La enzima metabólica mitocondrial mantiene al cáncer vástago-como las células MTHFD2

Un aumento en la incidencia y la tasa de mortalidad de cáncer se ha observado por todo el mundo, especialmente para el cáncer de pulmón. Muchos pacientes con mutaciones del puerto de la adenocarcinoma del pulmón en receptor epidérmico del factor de incremento (EGFR), y muestran inicialmente una buena reacción a las drogas moleculares del objetivo, tales como gefitinib, cuáles inhiben la cinasa de la tirosina de EGFR. Sin embargo, la repetición ocurre inevitable dentro de algunos años debido a la resistencia a los medicamentos detectada, llevando al pronóstico pobre. A pesar del revelado de las nuevas generaciones de drogas apuntadas moleculares, la repetición y la resistencia a los medicamentos detectada siguen siendo problemáticas.

Las pruebas emergentes sugieren que las células madres del cáncer (CSCs) son responsables de la repetición y de la resistencia a los medicamentos del tumor. Los tejidos del tumor comprenden tipos heterogéneos de la célula incluyendo CSCs y su progenie distinguida, según lo observado en los tejidos normales derivados de las células madres tejido-específicas. La mayoría de las terapias del cáncer, tales como quimioterapia convencional, radioterapia, y las drogas moleculares del objetivo, apuntan las células cancerosas distinguidas rápidamente de proliferación, pero no CSCs. Se piensa que las células cancerosas con vástago-como las propiedades continúan sobrevivir después del tratamiento, y una parte de estas células exhiben la re-divisoria de la capacidad después de los años, causando la repetición. Así, las terapias apuntadas contra CSCs y sus células de hija son importantes para la erradicación del tumor; sin embargo, ésta sigue siendo un área de la necesidad médica incumplida. Para establecer tales terapias, es importante investigar los mecanismos moleculares que determinan cómo CSCs se mantiene en tejidos del cáncer. Aunque se crea que los diversos caminos metabólicos están activados en células cancerosas, los mecanismos metabólicos específicos en CSCs siguen siendo en gran parte no entendibles.

el metabolismo del Uno-carbono (1C) incorpora los carbonos como bloques huecos de la purina y de la pirimidina que se utilicen para la réplica de la DNA y la transcripción del ARN, y desempeña así un papel importante en la proliferación de célula (figura). En las mitocondrias, la deshidrogenasa del methylenetetrahydrofolate (MTHFD2), una enzima implicada en el metabolismo 1C, se expresa fuertemente en células cancerosas, mientras que se expresa apenas en células normales. MTHFD2 se requiere para la proliferación de célula cancerosa. MTHFD2 activo consume el ribonucleótido de la carboxamida de 5 aminoimidazole (AICAR), un intermedio del camino de la síntesis de la purina, para producir el IMP, un nucleótido de la purina.

Descubrimos que es esencial consumir AICAR y reducir contínuo su concentración en células cancerosas a los niveles bajos para el mantenimiento de CSCs. MTHFD2 activo es crítico para este mecanismo. Por lo tanto, el metabolismo mitocondrial 1C de MTHFD2-mediated aparece crítico para la supervivencia de CSCs y de la resistencia a las drogas incluyendo gefitinib a través del consumo de AICAR, llevando al agotamiento del centro común intracelular de AICAR. Porque CSCs es relacionado en MTHFD2, las terapias que apuntan MTHFD2 pueden suprimir tumores y prevenir la repetición.

Fuente: https://www.kanazawa-u.ac.jp/latest-research/64909