Les aides génomiques cliniques neuves de contrôle recensent les mutations qui pilotent le mélanome d'enfance

Le contrôle génomique clinique complet d'un patient adolescent, y compris le séquençage du génome entier, a aidé des chercheurs à recenser les mutations dans un gène unique qui pilotent le mélanome d'enfance le plus courant. L'étude d'hôpital des recherches des enfants de St Judas apparaît comme publication en ligne anticipée aujourd'hui en médicament de nature de tourillon.

Davantage de recherche a constaté que 33 pour cent de jeunes gens avec le mélanome de spitzoid examiné dans cette étude ont transporté des mutations nouvelles, y compris des réarrangements, dans le même gène, MAP3K8. Des mutations analogues ont été également trouvées dans 1,5 pour cent des presque 500 patients adultes de mélanome vérifiées. Le mélanome de Spitzoid se produit chez les enfants et des adultes, mais c'est le mélanome pédiatrique le plus courant.

De chercheurs preuve rapportée également que les patients présentant les mutations MAP3K8 peuvent être des candidats pour des médicaments de précision. Le patient initial dans cette étude a eu une réaction de courte durée à un médicament de précision qui a visé un gène déréglé par le MAP3K8 muté.

« Cette recherche explique que l'ordonnancement d'entier-génome et d'entier-transcriptome peut indiquer le gestionnaire que les mutations manquées par les tests de dépistage commerciaux populaires qui emploient des Commissions de gène, » ont indiqué Jinghui correspondant Zhang auteur, Ph.D., présidence du service de bio-informatique de St Judas. « Cette altération neuf recensée, y compris des fusions de génique, a le potentiel d'influencer la demande de règlement. »

Les auteurs Co-correspondants sont Scott Newman, Ph.D., du service de bio-informatique de St Judas, et d'Armita Bahrami, M.D., un membre d'associé du Service de Pathologie de St Judas. Newman est également le premier auteur.

La maladie

Cette année environ 96.480 cas de mélanome sera diagnostiquée aux États-Unis, y compris 1 à 2 pour cent qui se produisent chez les enfants et des adolescents. Le mélanome de Spitzoid s'échelonne largement des naevi de croissance lente aux tumeurs agressives. Dans environ 50 pour cent de cas, cependant, la mutation pilotant la tumeur était inconnue. Ces résultats indiquent que MAP3K8 est le plus couramment le gène muté dans le mélanome pédiatrique de spitzoid.

La découverte

MAP3K8 a apprêté comme oncogene qui a commencé le mélanome de spitzoid par les génomes d'étude de recherches de St Judas pour des chevreaux. L'étude a compris l'ordonnancement d'entier-génome, entier-exome et d'entier-transcriptome de la tumeur et du tissu normal des patients.

l'ordonnancement d'Entier-génome détermine la commande exacte de 3 milliards de bases chimiques qui composent ADN humain, la molécule qui code des directives pendant la durée se réunissante et de support. L'exome est les 1 à 2 pour cent du génome avec des directives pour les protéines se réunissantes. Le transcriptome recense les gènes qui sont exprimés.

L'ordonnancement et l'analyse du matériel génétique du patient initial ont indiqué l'altération, y compris l'omission du gène CDKN2A/B et des mutations dans le gène TERT, connue pour alimenter le mélanome de spitzoid. Mais l'histoire était inachevée.

« Les fusions de génique de kinase servent généralement de gestionnaire commençant de mélanome de spitzoid, » Bahrami a dit. Newman, qui analysait le cas, a ajouté : « La tumeur n'en a transporté aucun des mutations de kinase précédemment liées au mélanome. » Les kinases sont des enzymes qui fonctionnent en tant que contacts « mise en marche/arrêt » pour réglementer l'activité d'autres protéines.

Newman a tourné son attention aux douzaines d'autres réarrangements et d'autres mutations qui ordonnancement indiqué, y compris un gène de fusion nouveau produit quand MAP3K8, une kinase, protégée par fusible avec une partie d'un autre gène.

« Avoir des caractéristiques d'entier-génome et d'entier-transcriptome était essentiel, » Newman a dit. « Il nous a aidés à recenser le réarrangement génétique et à déterminer que le gène de fusion nouveau était traduit en protéine fonctionnelle. »

MAP3K8 est connu pour régler MEK, un gène qui promeut la division cellulaire et est déréglé dans d'autres cancers. Une recherche de la littérature scientifique a indiqué la recherche précédemment publiée qui a proposé un rôle possible pour MAP3K8 dans le mélanome.

Les découvertes ont mené à la demande de règlement du patient présentant le trametinib, un médicament de précision qui empêche la protéine de MEK. Après une première réaction favorable à l'inhibiteur de MEK, la demande de règlement a été discontinuée quand elle a apparemment cessé de fonctionner et le patient a développé des effets secondaires.

Quand une autre mutation du roman MAP3K8 a été découverte dans un deuxième patient de St Judas présentant le mélanome de spitzoid, les chercheurs ont augmenté leur analyse pour inclure des tumeurs de spitzoid de 49 patients. L'examen critique a trouvé 33 pour cent des mutations MAP3K8 transportées par patients. L'équipe a prévu que les différentes mutations MAP3K8 qu'elles ont trouvées feraient tout être sur-actif et continuer MAP3K8 pour activer le MEK.

Newman et ses collègues ont extrait le transcriptome ordonnançant des caractéristiques dans l'atlas de génome de cancer et à leur surprise a trouvé que 1,5 pour cent des 472 patients adultes de mélanome ont transporté les mutations MAP3K8 assimilées.

Prochaines opérations

Les découvertes soulignent le besoin de tests cliniques de trametinib et d'autres médicaments de précision qui visent le changement recensé dans cette étude, les chercheurs remarquables. Il y avait de preuve que le patient a développé la résistance au médicament.

« De plus, cette recherche propose que MAP3K8 devrait être comporté aux Commissions génomiques de cancer à l'avenir, » Bahrami a dit.

Étudiez les caractéristiques, y compris des caractéristiques de ordonnancement complètes du patient initial, soyez procurable dans le nuage de St Judas.