Le nuove guide genomiche cliniche di prova identificano le mutazioni che determinano il melanoma di infanzia

La prova genomica clinica completa di un paziente adolescente, compreso intero sequenziamento del genoma, ha aiutato i ricercatori ad identificare le mutazioni in un singolo gene che determinano il melanoma di infanzia più comune. Lo studio dell'ospedale della ricerca dei bambini della st Jude compare oggi come pubblicazione online di avanzamento nella medicina della natura del giornale.

Ulteriore ricerca ha trovato che 33 per cento dei giovani con il melanoma dello spitzoid schermato in questo studio hanno portato le mutazioni novelle, compreso le riorganizzazioni, nello stesso gene, MAP3K8. Le mutazioni analoghe egualmente sono state trovate in 1,5 per cento dei quasi 500 pazienti adulti del melanoma provate. Il melanoma di Spitzoid si presenta in bambini ed in adulti, ma è il melanoma pediatrico più comune.

I ricercatori egualmente hanno riferito la prova che i pazienti con le mutazioni MAP3K8 possono essere candidati per le medicine di precisione. Il paziente iniziale in questo studio ha avuto una risposta di breve durata ad una medicina di precisione che ha mirato ad un gene diregolarizzato dal MAP3K8 mutato.

“Questa ricerca dimostra che il intero-genoma e l'intero-transcriptome ordinamento possono rivelare il driver che le mutazioni mancanti dalle prove di selezione commerciali popolari che usano i comitati del gene,„ hanno detto Jinghui corrispondente Zhang autore, il Ph.D., presidenza del dipartimento di biologia di calcolo della st Jude. “Queste alterazioni recentemente identificate, compreso le fusioni del gene, hanno il potenziale di influenzare il trattamento.„

Gli autori co-corrispondenti sono Scott Newman, Ph.D., del dipartimento di biologia di calcolo della st Jude e di Armita Bahrami, M.D., un membro associato del dipartimento della st Jude di patologia. Newman è egualmente il primo autore.

La malattia

Questo anno circa 96.480 casi del melanoma sarà diagnosticato negli Stati Uniti, compreso 1 - 2 per cento che si presenta in bambini ed in adolescenti. Il melanoma di Spitzoid varia ampiamente dalle mole a crescita lenta ai tumori aggressivi. In circa 50 per cento dei casi, tuttavia, la mutazione che guida il tumore era sconosciuta. Questi risultati indicano che MAP3K8 è il gene il più comunemente mutato nel melanoma pediatrico dello spitzoid.

La scoperta

MAP3K8 è affiorato come oncogene che ha iniziato il melanoma dello spitzoid attraverso i genoma di studio della ricerca della st Jude per i capretti. Lo studio ha compreso intero-exome e intero-transcriptome l'ordinamento del intero-genoma, del tumore e del tessuto normale dei pazienti.

l'ordinamento del Intero-genoma determina l'ordine esatto delle 3 miliardo basi chimiche che compongono il DNA umano, la molecola che codifica le istruzioni per vita di montaggio e sostenente. Il exome è i 1 - 2 per cento del genoma con le istruzioni per le proteine di montaggio. Il transcriptome identifica i geni che stanno esprimendi.

L'ordinamento e l'analisi di materiale genetico dal paziente iniziale hanno rivelato le alterazioni, compreso eliminazione del gene CDKN2A/B e delle mutazioni nel gene TERT, conosciuta per rifornire il melanoma di combustibile dello spitzoid. Ma la storia era incompleta.

“Le fusioni del gene della chinasi serviscono generalmente da driver d'inizio del melanoma dello spitzoid,„ Bahrami ha detto. Newman, che stava analizzando il caso, ha aggiunto: “Il tumore non ne ha portato delle mutazioni della chinasi precedentemente connesse con il melanoma.„ Le chinasi sono enzimi che funzionano come opzioni “inserita/disinserita„ per regolamentare l'attività di altre proteine.

Newman ha rivolto la sua attenzione alle dozzine delle altre riorganizzazioni e ad altre mutazioni che ordinare rivelatore, compreso un gene di fusione novello creato quando MAP3K8, una chinasi, fusa con la parte di un altro gene.

“Avere sia il intero-genoma che interi-transcriptome dati era essenziale,„ Newman ha detto. “Ci ha aiutati ad identificare la riorganizzazione di gene ed a determinare che il gene di fusione novello stava traducendo in proteina funzionale.„

MAP3K8 è conosciuto per regolamentare il MEK, un gene che promuove la divisione cellulare ed è diregolarizzato in altri cancri. Una ricerca di letteratura scientifica risultata ricerca precedentemente pubblicata che ha suggerito un ruolo possibile per MAP3K8 nel melanoma.

I risultati piombo al trattamento del paziente con trametinib, una medicina di precisione che inibisce la proteina di MEK. Dopo una risposta positiva iniziale all'inibitore di MEK, il trattamento è stato interrotto quando ha smesso apparentemente di lavorare ed il paziente ha sviluppato gli effetti secondari.

Quando un'altra mutazione del romanzo MAP3K8 è stata scoperta in un secondo paziente della st Jude con il melanoma dello spitzoid, i ricercatori hanno ampliato la loro analisi per includere i tumori dello spitzoid da 49 pazienti. La selezione ha trovato 33 per cento delle mutazioni portate pazienti MAP3K8. Il gruppo ha predetto che le mutazioni che differenti MAP3K8 hanno trovato tutta la causa MAP3K8 sarebbero state sovra-attivo ed avrebbero continuato ad attivare il MEK.

Newman ed i suoi colleghi hanno estratto il transcriptome che ordina i dati nell'atlante del genoma del Cancro e con la loro sorpresa ha trovato che 1,5 per cento dei 472 pazienti adulti del melanoma hanno portato le simili mutazioni MAP3K8.

Punti seguenti

I risultati sottolineano l'esigenza dei test clinici di trametinib e di altre medicine che mirano all'alterazione identificata in questo studio, i ricercatori di precisione celebri. C'era prova che il paziente ha sviluppato la resistenza alla droga.

“Inoltre, questa ricerca suggerisce che MAP3K8 dovrebbe essere incorporato nei comitati genomica del cancro in futuro,„ Bahrami ha detto.

Studi i dati, compreso i dati d'ordinamento completi dal paziente iniziale, sia disponibile nella nuvola della st Jude.