Las nuevas ayudas genomic clínicas de la prueba determinan las mutaciones que impulsan el melanoma de la niñez

La prueba genomic clínica completa de un paciente adolescente, incluyendo el genoma entero que ordenaba, ayudó a investigadores a determinar las mutaciones en un único gen que impulsan el melanoma más común de la niñez. El estudio del hospital de la investigación de los niños del St. Jude aparece como publicación en línea anticipada hoy en el remedio de la naturaleza del gorrón.

La investigación adicional encontró que el 33 por ciento de gente joven con el melanoma del spitzoid revisado en este estudio llevó mutaciones nuevas, incluyendo los cambios, en el mismo gen, MAP3K8. Las mutaciones análogas también fueron encontradas en el 1,5 por ciento de los casi 500 pacientes adultos del melanoma probadas. El melanoma de Spitzoid ocurre en niños y adultos, pero es el melanoma pediátrico más común.

Los investigadores también denunciaron pruebas que los pacientes con las mutaciones MAP3K8 pueden ser candidatos a remedio de la precisión. El paciente inicial en este estudio tenía una reacción efímera a un remedio de la precisión que apuntó un gen desregularizado por el MAP3K8 transformado.

“Esta investigación demuestra que el entero-genoma y la secuencia entera-transcriptome pueden revelar el impulsor que las mutaciones faltadas por las pruebas de cribado comerciales populares que utilizan paneles del gen,” dijeron a Jinghui correspondiente Zhang autor, Ph.D., silla del departamento de biología de cómputo del St. Jude. “Estos cambios nuevamente determinados, incluyendo fusiones del gen, tienen el potencial de influenciar el tratamiento.”

Los autores co-correspondientes son Scott Newman, Ph.D., del departamento de biología de cómputo del St. Jude, y de Armita Bahrami, M.D., pieza del socio del departamento del St. Jude de la patología. Newman es también el primer autor.

La enfermedad

Este año cerca de 96.480 casos de melanoma será diagnosticado en los E.E.U.U., incluyendo el 1 a 2 por ciento que ocurre en niños y adolescentes. El melanoma de Spitzoid coloca extensamente de espolones de crecimiento lento a los tumores agresivos. En el cerca de 50 por ciento de casos, sin embargo, la mutación que impulsaba el tumor era desconocida. Estos resultados indican que MAP3K8 es el gen lo más común posible transformado del melanoma pediátrico del spitzoid.

El descubrimiento

MAP3K8 alisó como oncogene que inició el melanoma del spitzoid a través de los genomas del estudio de la investigación del St. Jude para los cabritos. El estudio incluyó la secuencia del entero-genoma, entera-exome y entera-transcriptome del tumor y del tejido normal de los pacientes.

la secuencia del Entero-genoma determina la pedido exacta de las 3 mil millones bases químicas que componen la DNA humana, la molécula que codifica las instrucciones para la vida de montaje y de mantenimiento. El exome es el 1 a 2 por ciento del genoma con las instrucciones para las proteínas de montaje. El transcriptome determina los genes se están expresando que.

La secuencia y el análisis del material genético del paciente inicial revelaron cambios, incluyendo la supresión del gen CDKN2A/B y de mutaciones en el gen TERT, sabida para aprovisionar de combustible el melanoma del spitzoid. Pero la historia era incompleta.

“Las fusiones del gen de la cinasa sirven generalmente como el impulsor de iniciación del melanoma del spitzoid,” Bahrami dijo. Newman, que analizaba el caso, agregó: “El tumor no llevó ningunas de las mutaciones de la cinasa asociadas previamente al melanoma.” Las cinasas son las enzimas que funcionan como los interruptores “con./desc.” para regular la actividad de otras proteínas.

Newman giró su atención a las docenas de otros cambios y de otras mutaciones que secuencia reveladora, incluyendo un gen de fusión nuevo creado cuando MAP3K8, una cinasa, fundida con la parte de otro gen.

“Tener el entero-genoma y datos enteros-transcriptome era esencial,” Newman dijo. “Nos ayudó a determinar el cambio de gen y a determinar que el gen de fusión nuevo era traducido a una proteína funcional.”

MAP3K8 se sabe para regular MEK, un gen que ascienda la división celular y se desregulariza en otros cánceres. Una investigación literaria científica girada encima de la investigación previamente publicada que sugirió un papel posible de MAP3K8 en melanoma.

Las conclusión llevaron al tratamiento del paciente con el trametinib, un remedio de la precisión que inhibe la proteína del MEK. Después de una reacción positiva inicial al inhibidor del MEK, el tratamiento fue interrumpido cuando paró al parecer el trabajar y el paciente desarrolló efectos secundarios.

Cuando otra mutación de la novela MAP3K8 fue descubierta en un segundo paciente del St. Jude con el melanoma del spitzoid, los investigadores desplegaron su análisis para incluir tumores del spitzoid a partir de 49 pacientes. La investigación encontró el 33 por ciento de las mutaciones llevadas los pacientes MAP3K8. Las personas predijeron que las diversas mutaciones MAP3K8 que encontraron toda la causa MAP3K8 serían activa y continuarían activar el MEK.

Newman y sus colegas minaron el transcriptome que ordenaba datos en el atlas del genoma del cáncer y a su sorpresa encontró que el 1,5 por ciento de los 472 pacientes adultos del melanoma llevó las mutaciones similares MAP3K8.

Pasos siguientes

Las conclusión subrayan la necesidad de las juicios clínicas del trametinib y del otro remedio que apuntan el cambio determinado en este estudio, los investigadores de la precisión conocidos. Había pruebas que el paciente desarrolló resistencia a la droga.

“Además, esta investigación sugiere que MAP3K8 sea incorporado en paneles genomic del cáncer en el futuro,” Bahrami dijo.

Estudie los datos, incluyendo datos de secuencia completos del paciente inicial, esté disponible en la nube del St. Jude.