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Il modello del tessuto del fegato può contribuire a studiare gli effetti di interferenza del RNA

Gli studi hanno potuto accelerare lo sviluppo di nuovi trattamenti per l'affezione epatica

Terapie innovarici basate su un trattamento conosciuto come promessa della tenuta di interferenza del RNA (RNAi) la grande per il trattamento delle varie malattie bloccando i geni specifici in celle di un paziente. Molti dei trattamenti più iniziali di RNAi hanno messo a fuoco sulle malattie del fegato, perché le particelle ditrasporto tendono a accumularsi in quell'organo.

I ricercatori del MIT ora hanno indicato che un modello costruito del tessuto umano del fegato può essere usato per studiare gli effetti di RNAi, contribuenti ad accelerare lo sviluppo di tali trattamenti. In un documento che sembra nel metabolismo delle cellule del giornale il 5 marzo, i ricercatori hanno indicato con il modello che potrebbero usare RNAi per spegnere un gene che causa un disturbo ereditario raro. Ed usando le molecole del RNA che mirano ad un gene differente ha espresso dalle celle di fegato umane, essi poteva diminuire le infezioni di malaria nelle celle del modello.

“Abbiamo indicato che potreste esaminare come questa nuova classe di terapie dell'acido nucleico, particolarmente RNAi, potrebbe pregiudicare le malattie genetiche e malattie infettive rare,„ dite Sangeeta Bhatia, il John ed il professore di Dorothy Wilson delle scienze e tecnologie di salubrità ed ingegneria elettrica e l'informatica, un membro dell'istituto del Koch del MIT per ricerca sul cancro integrante e dell'istituto per assistenza tecnica medica e scienza e l'autore senior dello studio.

Il modello del tessuto del fegato può anche essere usato per manipolare i livelli metabolici degli enzimi, in grado di aiutare i ricercatori a predire come i pazienti differenti metabolizzerebbero le droghe, permettendoli di identificare gli effetti secondari possibili più presto nel processo di sviluppo della droga.

Il Mancio-Silva di Liliana del ricercatore del MIT è l'autore principale del documento. Altri autori includono l'erica Fleming, direttore di ricerca per il laboratorio di Bhatia; Alex Miller, un dottorando del MIT; e Stuart Milstein, Abigail Liebow, Patrick Haslett e Laura Sepp-Lorenzino dei prodotti farmaceutici di Alnylam.

Modello del fegato

Il tessuto umano del fegato è notoriamente difficile da svilupparsi fuori del corpo umano, rendendolo difficile studiare come le droghe sperimentali pregiudicheranno il fegato. Parecchi anni fa, Bhatia ed i suoi colleghi in primo luogo hanno dimostrato che potrebbero coltivare gli epatociti umani, il tipo principale di cella di fegato, sulle superfici micropatterned speciale, circondate dalle celle complementari. Questa architettura precisione-costruita crea un microenvironment in cui le celle di fegato umane funzionano più o meno lo stesso modo come fanno in esseri umani.

Da allora, hanno usato questo modello per provare le droghe della piccolo-molecola a malaria e ad altre malattie che pregiudicano il fegato. In loro nuovo documento, hanno deciso di provare a dimostrare l'utilizzabilità del modello per verificare la consegna degli acidi nucleici quale RNA. Con interferenza del RNA, i brevi fili di RNA possono essere usati per bloccare l'espressione dei geni malattia-causanti specifici.

Per esplorare alle le terapie basate a RNA, i ricercatori hanno deciso di modellare due tipi di malattie differenti: malattie genetiche e malattie infettive. Come malattia genetica di modello, i ricercatori hanno scelto l'affezione epatica antitripsina-associata alpha-1. Questa malattia rara induce la proteina dell'alfa-1-antitripsina a misfold ed accumularsi in epatociti, danneggiante li.

Hanno trovato che il RNA che hanno consegnato alle celle del modello del fegato potrebbe diminuire l'espressione della proteina implicata da circa 95 per cento. Dozzine di altri disordini del fegato potrebbero trarre giovamento da manipolazione genetica, Bhatia dice.

I ricercatori egualmente hanno verificato un trattamento di RNAi destinato per trattare le malattie infettive girando giù i geni espressi dal host, che l'agente patogeno sfrutta normalmente per infettare il host. In questo caso, hanno consegnato il RNA che interferisce con un gene che codifica un ricevitore della superficie delle cellule che il parassita di malaria richiede di entrare nelle celle di fegato e di infettarli.

Altri geni ospite hanno potuto essere mirati a per trattare le malattie infettive quale epatite B. In alcune impostazioni pazienti, Bhatia dice, questo genere di trattamento potrebbe essere preferibile ad avere pillole quotidiane della presa dei pazienti su un lungo periodo di tempo, perché un singolo colpo di RNA è stato indicato per girare giù l'espressione genica per parecchie settimane.

Selezione della droga

I ricercatori egualmente hanno indicato che questo modello potrebbe essere utile per verificare gli effetti secondari possibili delle droghe tradizionali della piccolo-molecola. Il fegato è responsabile del metabolismo delle tali droghe ed il danno di fegato da queste droghe è una di più grandi ragioni per cui i test clinici vengono a mancare.

Per fare gli argomenti complicati, la gente differente può esprimere i livelli di variazione degli enzimi metabolici usati per ripartire le droghe, in modo dalle droghe potenziali devono essere provate in circostanze varie. Ciò è fatta solitamente nel tessuto umano del fegato trattato con le droghe che inibiscono determinati enzimi metabolici. Tuttavia, queste droghe non sono altamente specifiche e possono bloccare le vie metaboliche multiple immediatamente.

In questo studio, i ricercatori hanno usato l'interferenza del RNA per diminuire i livelli di due enzimi metabolici che appartengono ad una famiglia conosciuta come i citocromi P450. Potevano poi provare come le celle di fegato hanno metabolizzato l'acetaminofene (Tylenol) e le atorvastatine (Lipitor), che possono danneggiare in alcuni casi il fegato. Hanno indicato che il modello del tessuto ripiegato esattamente come queste droghe sono ripartite quando i livelli di variazione di enzimi metabolici sono presenti.

Questo genere di selezione della droga potrebbe renderlo più facile affinchè i ricercatori verifichi le risposte potenziali di molti tipi differenti di gente, facendo uso delle celle da appena un donatore, manipolato con RNAi, Bhatia dice.

Negli studi futuri, i ricercatori pianificazione studiare se questo modello potrebbe essere utile per lo studio della terapia genica, che comprende consegnare il DNA che codifica un gene che è mancante o difettoso. Per esempio, l'emofilia potrebbe essere trattata consegnando il gene per il fattore di coagulazione di che i pazienti di emofilia mancano.