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O modelo do tecido do fígado pode ajudar a investigar os efeitos da interferência do RNA

Os estudos podiam apressar a revelação de tratamentos novos para a infecção hepática

As terapias novas baseadas em um processo conhecido como a interferência do RNA (RNAi) mantêm a grande promessa para tratar uma variedade de doenças obstruindo genes específicos nas pilhas de um paciente. Muitos dos tratamentos os mais adiantados de RNAi centraram-se sobre doenças do fígado, porque as partículas RNA-levando tendem a acumular nesse órgão.

Os pesquisadores do MIT têm mostrado agora que um modelo projetado do tecido humano do fígado pode ser usado para investigar os efeitos de RNAi, ajudando a acelerar a revelação de tais tratamentos. Em um papel que parece no metabolismo da pilha do jornal o 5 de março, os pesquisadores mostraram com o modelo que poderiam usar RNAi para desligar um gene que causasse uma desordem hereditária rara. E usar as moléculas do RNA que visam um gene diferente expressou por pilhas de fígado humanas, eles podia reduzir infecções da malária nas pilhas do modelo.

“Nós mostramos que você poderia olhar como esta classe nova de terapias do ácido nucleico, especialmente RNAi, poderia afectar doenças genéticas raras e doenças infecciosas,” diz Sangeeta Bhatia, o John e o professor de Dorothy Wilson de ciências da saúde e tecnologia e engenharia elétrica e informática, um membro do instituto do Koch do MIT para a investigação do cancro Integrative e do instituto para a engenharia médica e a ciência, e o autor superior do estudo.

O modelo do tecido do fígado pode igualmente ser usado para manipular os níveis metabólicos da enzima, que poderiam ajudar pesquisadores a prever como os pacientes diferentes metabolizariam drogas, permitindo que identifiquem efeitos secundários possíveis mais cedo no processo de revelação da droga.

O Mancio-Silva de Liliana do cientista da pesquisa do MIT é o autor principal do papel. Outros autores incluem a urze Fleming, director de investigação para o laboratório de Bhatia; Alex Miller, um aluno diplomado do MIT; e Stuart Milstein, Abigail Liebow, Patrick Haslett, e Laura Sepp-Lorenzino de fármacos de Alnylam.

Modelo do fígado

O tecido humano do fígado é notòria difícil de crescer fora do corpo humano, fazendo o difícil estudar como as drogas experimentais afectarão o fígado. Diversos anos há, Bhatia e seus colegas demonstraram primeiramente que poderia crescer hepatocytes humanos, o tipo principal de pilha de fígado, nas superfícies micropatterned special, cercadas por pilhas de suporte. Esta arquitetura precisão-projetada cria um microambiente em que função humana das pilhas de fígado muita a mesma maneira que faz nos seres humanos.

Desde então, usaram este modelo para testar as drogas da pequeno-molécula para a malária e as outras doenças que afectam o fígado. Em seu papel novo, decidiram tentar demonstrar a utilidade do modelo para testar a entrega de ácidos nucleicos tais como o RNA. Com a interferência do RNA, as costas curtos do RNA podem ser usadas para obstruir a expressão de genes decausa do específico.

Para explorar RNA-baseou terapias, pesquisadores decididos modelar dois tipos de doença diferentes: desordens genéticas e doenças infecciosas. Como uma desordem genética modelo, os pesquisadores escolheram infecção hepática alpha-1 antitrypsin-associada. Esta doença rara faz com que a proteína do antitrypsin alpha-1 misfold e acumule nos hepatocytes, danificando os.

Encontraram que o RNA que entregaram às pilhas do modelo do fígado poderia reduzir a expressão da proteína implicada por aproximadamente 95 por cento. As dúzias de outras desordens do fígado poderiam tirar proveito da manipulação genética, Bhatia diz.

Os pesquisadores igualmente testaram um tratamento de RNAi projetado tratar doenças infecciosas girando para baixo os genes expressados pelo anfitrião, que o micróbio patogénico explora normalmente para contaminar o anfitrião. Neste caso, entregaram o RNA que interfere com um gene que codifique um receptor da superfície da pilha que o parasita de malária exija obter em pilhas de fígado e as contaminar.

Outros genes do anfitrião podiam ser visados para tratar doenças infecciosas tais como a hepatite B. Em alguns ajustes pacientes, Bhatia diz, este tipo do tratamento poderia ser preferível a ter comprimidos diários da tomada dos pacientes durante um longo período do tempo, porque um único tiro do RNA foi mostrado para girar para baixo a expressão genética por diversas semanas.

Selecção da droga

Os pesquisadores igualmente mostraram que este modelo poderia ser útil para testar os efeitos secundários possíveis de drogas tradicionais da pequeno-molécula. O fígado é responsável para metabolizar tais drogas, e dano de fígado destas drogas é uma das razões as mais grandes que os ensaios clínicos falham.

Para fazer as matérias mais complicadas, os povos diferentes podem expressar níveis de variação das enzimas metabólicas usadas para dividir drogas, assim que as drogas potenciais precisam de ser testadas sob circunstâncias diferentes. Isto é feito geralmente no tecido humano do fígado tratado com as drogas que inibem determinadas enzimas metabólicas. Contudo, estas drogas não são altamente específicas e podem obstruir caminhos metabólicos múltiplos imediatamente.

Neste estudo, os pesquisadores usaram a interferência do RNA para reduzir níveis de duas enzimas metabólicas que pertencem a uma família conhecida como os citocromo P450. Podiam então testar como as pilhas de fígado metabolizaram o acetaminophen (Tylenol) e o atorvastatin (Lipitor), que podem danificar o fígado em alguns casos. Mostraram que o modelo do tecido replicated exactamente como estas drogas são divididas quando os níveis de variação de enzimas metabólicas estam presente.

Este tipo da selecção da droga poderia facilitá-lo para que os pesquisadores testem as respostas potenciais de muitos tipos diferentes de povos, usando pilhas de apenas um doador, manipulado com RNAi, Bhatia diz.

Nos estudos futuros, os pesquisadores planeiam estudar se este modelo poderia ser útil para estudar a terapia genética, que envolve entregar o ADN que codifica um gene que seja faltante ou defeituoso. Por exemplo, a hemofilia poderia ser tratada entregando o gene para o factor de coagulação que os pacientes da hemofilia faltam.