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El modelo del tejido del hígado puede ayudar a investigar los efectos de la interferencia del ARN

Los estudios podían apresurar el revelado de los nuevos tratamientos para la enfermedad del higado

Las terapias nuevas basadas en un proceso conocido como interferencia del ARN (RNAi) mantienen la gran promesa para tratar una variedad de enfermedades cegando genes específicos en las células de un paciente. Muchos de los tratamientos más tempranos de RNAi se han centrado en las enfermedades del hígado, porque las partículas ARN-que llevan tienden a acumular en ese órgano.

Los investigadores del MIT ahora han mostrado que un modelo dirigido del tejido humano del hígado se puede utilizar para investigar los efectos de RNAi, ayudando a acelerar el revelado de tales tratamientos. En un papel que aparecía en el metabolismo de la célula del gorrón el 5 de marzo, los investigadores mostraron con el modelo que podrían utilizar RNAi para apagar un gen que causa un desorden hereditario raro. Y usar las moléculas del ARN que apuntan un diverso gen expresó por las células de hígado humanas, ellos podía reducir infecciones de la malaria en las células del modelo.

“Mostramos que usted podría observar cómo esta nueva clase de las terapias del ácido nucléico, especialmente RNAi, podría afectar a enfermedades genéticas raras y las enfermedades infecciosas,” dice Sangeeta Bhatia, el Juan y el profesor de Dorothy Wilson de las ciencias de la salud y tecnología e ingeniería eléctrica y de informática, una pieza del instituto de Koch del MIT para la investigación de cáncer integrante y del instituto para la ingeniería médica y la ciencia, y el autor mayor del estudio.

El modelo del tejido del hígado se puede también utilizar para manipular los niveles metabólicos de la enzima, que podrían ayudar a investigadores a predecir cómo diversos pacientes metabolizarían las drogas, permitiendo que determinen efectos secundarios posibles anterior en el proceso de desarrollo de la droga.

El Mancio-Silva de Liliana del científico de la investigación del MIT es el autor importante del papel. Otros autores incluyen el brezo Fleming, director de investigación para el laboratorio de Bhatia; Alex Miller, estudiante de tercer ciclo del MIT; y Estuardo Milstein, Abigail Liebow, Patrick Haslett, y Laura Sepp-Lorenzino de los productos farmacéuticos de Alnylam.

Modelo del hígado

El tejido humano del hígado es notorio difícil de crecer fuera del cuerpo humano, haciéndolo difícil estudiar cómo las drogas experimentales afectarán al hígado. Hace varios años, Bhatia y sus colegas primero demostraron que podrían crecer hepatocitos humanos, el tipo principal de célula de hígado, en las superficies micropatterned special, rodeadas por las células de apoyo. Esta configuración fabricada con precisión crea un microambiente en el cual función humana de las células de hígado mucha la misma manera que ella hace en seres humanos.

Desde entonces, han utilizado este modelo para probar las drogas de la pequeño-molécula para la malaria y otras enfermedades que afectan al hígado. En su nuevo papel, decidían intentar demostrar la utilidad del modelo para probar el lanzamiento de ácidos nucléicos tales como ARN. Con interferencia del ARN, los cabos cortos del ARN se pueden utilizar para cegar la expresión de los genes enfermedad-que causan del específico.

Para explorar ARN-basó las terapias, los investigadores decididos para modelar dos diversos tipos de enfermedad: desordenes genéticos y enfermedades infecciosas. Como desorden genético modelo, los investigadores eligieron enfermedad del higado antitrypsin-asociada alpha-1. Esta enfermedad rara hace la proteína de la alfa-1-antitripsina misfold y acumular en los hepatocitos, dañándolos.

Encontraron que el ARN que entregaron a las células del modelo del hígado podría reducir la expresión de la proteína implicada por el cerca de 95 por ciento. Las docenas de otros desordenes del hígado podrían beneficiarse de la manipulación genética, Bhatia dice.

Los investigadores también probaron un tratamiento de RNAi diseñado para tratar enfermedades infecciosas rechazando los genes expresados por el ordenador principal, que el patógeno explota normalmente para infectar al ordenador principal. En este caso, entregaron el ARN que interfiere con un gen que codifique un receptor de la superficie de la célula que el parásito de malaria requiera conseguir en las células de hígado e infectarlas.

Otros genes del ordenador principal se podían apuntar para tratar enfermedades infecciosas tales como hepatitis B. En algunas fijaciones pacientes, Bhatia dice, esta clase de tratamiento podría ser preferible a tener píldoras diarias de la toma de los pacientes durante un largo periodo del tiempo, porque un único tiro del ARN se ha mostrado para rechazar la expresión génica por varias semanas.

Investigación de la droga

Los investigadores también mostraron que este modelo podría ser útil para probar los efectos secundarios posibles de las drogas tradicionales de la pequeño-molécula. El hígado es responsable de metabolizar tales drogas, y el daño hepático de estas drogas es una de las razones más grandes que las juicios clínicas fallan.

Para hacer las materias complicadas, diversa gente puede expresar los niveles de variación de las enzimas metabólicas usadas para analizar las drogas, así que las drogas potenciales necesitan ser probadas bajo diversas condiciones. Esto se hace generalmente en el tejido humano del hígado tratado con las drogas que inhiben ciertas enzimas metabólicas. Sin embargo, estas drogas no son altamente específicas y pueden cegar caminos metabólicos múltiples inmediatamente.

En este estudio, los investigadores utilizaron interferencia del ARN para reducir los niveles de dos enzimas metabólicas que pertenecen a una familia conocida como citocromos P450. Podían entonces probar cómo las células de hígado metabolizaron el acetaminophen (Tylenol) y el atorvastatin (Lipitor), que pueden dañar el hígado en algunos casos. Mostraron que el modelo del tejido replegado exacto cómo se analizan estas drogas cuando los niveles de variación de enzimas metabólicas están presentes.

Esta clase de investigación de la droga podría hacerlo más fácil para que los investigadores prueben las reacciones potenciales de muchos diversos tipos de gente, usando las células de apenas un donante, manipulado con RNAi, Bhatia dice.

En los estudios futuros, los investigadores proyectan estudiar si este modelo podría ser útil para estudiar la terapia génica, que implica el entregar de la DNA que codifica un gen que sea faltante o defectuoso. Por ejemplo, la hemofilia podría ser tratada entregando el gen para el factor de coagulación que los pacientes de la hemofilia faltan.