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La struttura attesa da tempo offre le nuove comprensioni nel rifiuto degli organi trapiantati

Il rifiuto affatto del genere è sempre duro da occuparsi di, ma quando il suo organismo rifiuta un trapianto di organi prezioso, le conseguenze possono essere devastanti. Il professor A. Vathsala, co-direttore del centro universitario nazionale per trapianto dell'organo all'ospedale universitario nazionale (NUH) e professore di medicina, ha diviso quello fra 30% - 40% dei trapianti del rene è perso col passare del tempo al rifiuto. , Insieme al professore associato Paul MacAry del dipartimento di microbiologia e dell'immunologia alla medicina di NUS, ha deciso di collaborare sull'affrontare un problema clinico principale al NUCOT di NUH: Come rendere ogni ultimo trapiantato dell'organo più lungo?

Introducendo un organo da un donatore in un destinatario piombo quasi sempre al sistema immunitario del destinatario che riconosce il nuovo organo come non Xeros e montaggio della risposta immunitaria. Il rifiuto innesto o (del trapianto) può essere categorizzato in due tipi principali: rifiuto comunicato per cellule e rifiuto anticorpo-mediato. Il rifiuto comunicato per cellule, che si presenta più comunemente nel primo anno dopo che un trapianto, è causato dalle celle immuni chiamate celle di T che attaccano il trapianto. Questo tipo di rifiuto reagisce bene al trattamento con i immunosoppressori non specifici quali gli steroidi.

La questione spinosa per i pazienti di trapianto è specialmente rifiuto anticorpo-mediato, che causa il rifiuto cronico. Gli anticorpi nel paziente di trapianto legano ad una molecola chiamata antigene umano del leucocita (HLA) sull'organo erogatore trapiantato e stimolano una risposta infiammatoria che comprende le celle immuni o la via di complemento. Un problema principale nel trapianto è la difficoltà nella diagnostica e nella predizione del rifiuto anticorpo-mediato. Inoltre, medici scoprono soltanto che il rifiuto ha accaduto quando un innesto comincia venire a mancare ed eseguono una biopsia.

“Abbiamo trovato che fino a venti per cento dei pazienti hanno avuti anticorpi contro i loro donatori. Solo perché un paziente ha anticorpi non significa che stanno andando avere un rifiuto. Sebbene molti pazienti di trapianto abbiano anticorpi, non tutti gli anticorpi sono nocivi e fin qui non c' è un buon modo predire quale anticorpi sono realmente nocivi,„ ha detto prof. Vathsala.

Un altro, più grande problema è che non ci sono gli efficaci trattamenti per il rifiuto anticorpo-mediato. Tali pazienti con il rifiuto anticorpo-mediato finiscono avendo bisogno del ri-trapianto con un organo fresco, che è provocatorio dato la scarsità degli organi erogatori. Quindi, il rifiuto anticorpo-mediato è una sfida importante nel trapianto dell'organo e presenta un obiettivo ideale per la spinta della busta sui risultati del trapianto.

Una tappa critica nel rifiuto anticorpo-mediato è il legame degli anticorpi in un destinatario del trapianto alla molecola del donatore HLA. Questi anticorpi sono chiamati alloanticorpi. Tuttavia, finora, il meccanismo da cui questi anticorpi legano a HLA non è stato conosciuto. In un documento pubblicato online nelle comunicazioni della natura il 21 febbraio 2019, prof. MacAry, prof. Vathsala di Assoc, con i collaboratori dalla Nanyang Technological University e dall'università di Oxford, ha annunciato il primo sistema cristallino ad alta definizione dell'interazione dell'alloanticorpo-HLA.

A questa risoluzione (2,4 angstrom), i ricercatori potevano spigolare parecchie comprensioni importanti. In primo luogo, hanno identificato due amminoacidi in HLA (acido aspartico alla posizione 90 ed arginina alla posizione 14) che erano critici per l'associazione dell'anticorpo-HLA. Secondariamente, hanno trovato che l'anticorpo limita ad un sito al fondo della proteina di HLA, una certa distanza a partire dai siti a cui i peptidi, le celle di T e le celle di uccisore naturali legano a HLA. Ciò che trova era sorprendente perché ha indicato che la risposta infiammatoria stimolata dall'anticorpo era indipendente dalle interazioni dei peptidi o delle celle immuni con HLA.

“Che cosa era interessante è che l'anticorpo lega al lato della molecola [HLA],„ prof. spiegato MacAry di Assoc. “Che cosa questo permette da fare dovete progettare gli inibitori che stanno andando ostruire l'interfaccia perché se fermate gli anticorpi che legano, fermate quegli anticorpi dalla creazione dell'attacco immune.„

Infatti, il gruppo ha indicato che un modulo dell'anticorpo (una sottoclasse chiamata IgG4) limita alla proteina di HLA senza causare una risposta infiammatoria. Poiché questi anticorpi possono ridurre l'infiammazione legando a HLA ed impedendo altre sottoclassi dell'anticorpo l'associazione, potrebbero essere sviluppati come terapie per la prevenzione o il trattamento del rifiuto anticorpo-mediato.

Secondo il professor Kathryn Wood, professore emeritus dell'immunologia all'università di Oxford ed il professore di Khoo Oon Teik di chirurgia alla medicina di NUS, che era un Consigliere per il progetto e un co-author sul documento di comunicazioni della natura, questo è “uno studio del punto di riferimento di cui tutti i gruppi intorno al mondo prenderanno nota. È realmente un primo in materia.„

Il sistema cristallino è di appena un tipo di HLA-A*11 chiamato HLA: 01, che è comune fra il cinese ed il più comune digitano dentro i singaporiani. Durante i tre - cinque anni futuri, il gruppo spera di risolvere le strutture di tutte le altre molecole di HLA che sono comuni in asiatici.

Prof. Vathsala ha descritto il progetto come collaborazione serendipitous di scienza di base e della ricerca clinica per risolvere un problema di lunga durata nella clinica. “[a NUH] abbiamo una città universitaria meravigliosa nel nostro cortile in cui possiamo incontrare gli esperti da microbiologia e dall'immunologia. Il progetto si è sviluppato da un tè di probabilità in cui Paul ed io si sono incontrati e detto, “ci ha lasciati risolvere questo problema ed esaminare gli aspetti strutturali dell'anticorpo e dell'antigene. “„

Sorgente: https://nusmedicine.nus.edu.sg/