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A estrutura esperada desde há muito tempo oferece introspecções novas na rejeção de órgãos transplantados

A rejeção do tipo é sempre dura de tratar, mas quando seu corpo rejeita uma transplantação de órgão preciosa, as conseqüências podem ser devastadores. O professor A. Vathsala, co-director do centro nacional da universidade para a transplantação do órgão no hospital nacional da universidade (NUH) e professor da medicina, compartilhou daquele entre 30% a 40% de transplantações do rim é perdido ao longo do tempo à rejeção. , Junto com o professor adjunto Paul MacAry do departamento da microbiologia e da imunologia na medicina de NUS, decidiu colaborar em endereçar um problema clínico principal no NUCOT de NUH: Como fazer cada último transplantado do órgão mais longo?

Introduzir um órgão de um doador em um receptor conduz quase sempre ao sistema imunitário do receptor que reconhece o órgão novo como estrangeiro e a montagem de uma resposta imune. A rejeção da transplantação (ou o enxerto) pode ser categorizada em dois tipos principais: rejeção comunicada pelas células e rejeção anticorpo-negociada. A rejeção comunicada pelas células, que ocorre mais comumente dentro do primeiro ano depois que uma transplantação, é causada pelas pilhas imunes chamadas as pilhas de T que atacam a transplantação. Este tipo de rejeção responde bem ao tratamento com os imunossupressores não específicos tais como esteróides.

Particularmente o assunto espinhoso para doentes transplantados é a rejeção anticorpo-negociada, que causa a rejeção crônica. Os anticorpos no doente transplantado ligam a uma molécula chamada antígeno humano da leucócito (HLA) no órgão fornecedor transplantado e estimulam uma resposta inflamatório que envolve pilhas imunes ou o caminho de complemento. Um problema grave na transplantação é a dificuldade em diagnosticar e em prever a rejeção anticorpo-negociada. Além disso, os doutores encontram somente que a rejeção ocorreu quando um enxerto começa falhar e executam uma biópsia.

“Nós encontramos que até vinte por cento dos pacientes tiveram anticorpos contra seus doadores. Apenas porque um paciente tem anticorpos não significa que estão indo ter uma rejeção. Embora muitos doentes transplantados tenham anticorpos, não todos os anticorpos são prejudiciais e até agora não há uma boa maneira de prever que anticorpos sejam realmente prejudiciais,” disse o prof. Vathsala.

Outro, um problema mais grande é que não há nenhum tratamento eficaz para a rejeção anticorpo-negociada. Tais pacientes com rejeção anticorpo-negociada terminam acima a necessidade da re-transplantação com um órgão fresco, que seja desafiante dado a falta dos órgãos fornecedores. Daqui, a rejeção anticorpo-negociada é um desafio principal na transplantação do órgão e apresenta um alvo ideal para empurrar o envelope em resultados da transplantação.

Um passo crítico na rejeção anticorpo-negociada é o emperramento dos anticorpos em um receptor da transplantação à molécula do doador HLA. Estes anticorpos são chamados aloanticorpos. Contudo, até aqui, o mecanismo por que estes anticorpos ligam a HLA não foi sabido. Em um papel publicado em linha em comunicações da natureza o 21 de fevereiro de 2019, o prof. MacAry de Assoc, prof. Vathsala, junto com colaboradores da universidade tecnologico e da universidade de Oxford de Nanyang, anunciou a primeira estrutura de cristal de alta resolução da interacção do aloanticorpo-HLA.

Nesta definição (2,4 ångströms), os pesquisadores podiam recolher diversas introspecções importantes. Em primeiro lugar, identificaram dois ácidos aminados em HLA (ácido aspartic na posição 90 e em arginina na posição 14) que eram críticos para o emperramento do anticorpo-HLA. Em segundo lugar, encontraram que o anticorpo limita a um local na parte inferior da proteína de HLA, alguma distância longe dos locais em que os peptides, as pilhas de T e as pilhas de assassino naturais ligam a HLA. Isto que encontra era surpreendente porque indicou que a resposta inflamatório estimulada pelo anticorpo era independente das interacções dos peptides ou de pilhas imunes com HLA.

“O que era interessante é que o anticorpo liga ao lado da molécula [HLA],” prof. explicado MacAry de Assoc. “O que isto permite você a fazer deve projectar os inibidores que estão indo obstruir a relação porque se você para os anticorpos que ligam, você para aqueles anticorpos de gerar o ataque imune.”

De facto, a equipe mostrou que um formulário do anticorpo (uma subclasse chamada IgG4) limita à proteína de HLA sem causar uma resposta inflamatório. Desde que estes anticorpos podem reduzir a inflamação ligando a HLA e impedindo que outras subclasses do anticorpo liguem, poderiam ser desenvolvidos como terapias para a prevenção ou o tratamento da rejeção anticorpo-negociada.

De acordo com o professor Kathryn Madeira, o professor emeritus da imunologia na universidade de Oxford e o professor de Khoo Oon Teik da cirurgia na medicina de NUS, que era um conselheiro para o projecto e um co-autor no papel das comunicações da natureza, este é do “um estudo marco de que todos os grupos em todo o mundo tomem a nota. É realmente um primeiro neste campo.”

A estrutura de cristal é de apenas um tipo de HLA-A*11 chamado HLA: 01, que é comum entre o chinês e o mais comum dactilografa dentro singapurenses. Nos próximos três a cinco anos, a equipe espera resolver as estruturas de todas moléculas restantes de HLA que são comuns nos asiáticos.

O prof. Vathsala descreveu o projecto como uma colaboração serendipitous da ciência básica e da pesquisa clínica para resolver um problema de longa data na clínica. “Nós [em NUH] temos um terreno maravilhoso em nosso quintal onde nós podemos encontrar peritos da microbiologia e da imunologia. O projecto cresceu fora de um chá da possibilidade onde Paul e eu nos encontrássemos e nos disséssemos, “deixou-nos resolver este problema e olhar os aspectos estruturais do anticorpo e do antígeno. “”

Source: https://nusmedicine.nus.edu.sg/