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La estructura muy esperada ofrece nuevos discernimientos en el rechazo de órganos trasplantados

El rechazo de la clase es siempre duro de tratar de, pero cuando su carrocería rechaza un trasplante de órgano precioso, las consecuencias pueden ser devastadoras. Profesor A. Vathsala, codirector del centro nacional de la universidad para el trasplante del órgano en el hospital y el profesor de medicina (NUH) nacionales de la universidad, compartió eso entre el 30% al 40% de trasplantes del riñón se pierde en un cierto plazo al rechazo. Ella, así como el profesor adjunto Paul MacAry del departamento de la microbiología y de la inmunología en el remedio de NUS, decidía colaborar en abordar un problema clínico importante en el NUCOT de NUH: ¿Cómo hacer cada horma trasplantada del órgano más larga?

La introducción de un órgano de un donante en un beneficiario lleva casi siempre al sistema inmune del beneficiario que reconoce el nuevo órgano como no nativo y montaje de una inmunorespuesta. El rechazo del trasplante (o injerto) se puede categorizar en dos tipos principales: rechazo transmitido por células y rechazo anticuerpo-mediado. El rechazo transmitido por células, que ocurre generalmente dentro del primer año después de que un trasplante, es causado por las células inmunes llamadas las células de T que atacan el trasplante. Este tipo de rechazo responde bien al tratamiento con inmunosupresores no específicos tales como esteroides.

El asunto espinoso para los pacientes trasplantados es determinado el rechazo anticuerpo-mediado, que causa el rechazo crónico. Los anticuerpos en el paciente trasplantado atan a una molécula llamada antígeno humano del leucocito (HLA) en el órgano dispensador de aceite trasplantado y estimulan una reacción inflamatoria que implica las células inmunes o el camino de complemento. Un problema grave en el trasplante es la dificultad en el diagnóstico y predecir del rechazo anticuerpo-mediado. Por otra parte, los doctores descubren solamente que ha ocurrido el rechazo cuando un injerto comienza a fallar y realizan una biopsia.

“Encontramos que el hasta veinte por ciento de pacientes tenía anticuerpos contra sus donantes. Apenas porque un paciente tiene anticuerpos no significa que van a tener un rechazo. Aunque muchos pacientes trasplantados tengan anticuerpos, no todos los anticuerpos son dañinos y hasta la fecha no hay una buena manera de predecir qué anticuerpos son real dañinos,” dijo a profesor Vathsala.

Otro, un problema más grande es que no hay tratamientos efectivos para el rechazo anticuerpo-mediado. Tales pacientes con el rechazo anticuerpo-mediado terminan hacia arriba la necesidad de re-trasplante con un órgano fresco, que es desafiador dado la escasez de los órganos dispensadores de aceite. Por lo tanto, el rechazo anticuerpo-mediado es un reto importante en el trasplante del órgano y presenta un objetivo ideal para activar el envolvente en resultados del trasplante.

Un paso crítico en el rechazo anticuerpo-mediado es el atascamiento de anticuerpos en un beneficiario del trasplante a la molécula del donante HLA. Estos anticuerpos se llaman los aloanticuerpos. Sin embargo, hasta ahora, el mecanismo por el cual estos anticuerpos atan a HLA no era sabido. En un papel publicado en línea en comunicaciones de la naturaleza el 21 de febrero de 2019, profesor MacAry, profesor Vathsala de Assoc, junto con colaboradores de la universidad y de la Universidad de Oxford tecnológicas de Nanyang, anunció la primera estructura cristalina de alta resolución de la acción recíproca del aloanticuerpo-HLA.

En esta resolución (2,4 angstromes), los investigadores podían espigar varios discernimientos importantes. En primer lugar, determinaron dos aminoácidos en HLA (ácido aspártico en la posición 90 y la arginina en la posición 14) que eran críticos para el atascamiento del anticuerpo-HLA. En segundo lugar, encontraron que el anticuerpo limita a un sitio en la parte inferior de la proteína de HLA, una cierta distancia lejos de los sitios en los cuales los péptidos, las células de T y las células de asesino naturales atan a HLA. Esto que encontraba era asombrosamente porque indicó que la reacción inflamatoria estimulada por el anticuerpo era independiente de las acciones recíprocas de péptidos o de células inmunes con HLA.

“Cuál era interesante es que el anticuerpo ata al lado de la molécula [HLA],” profesor explicado MacAry de Assoc. “Qué esto permite usted a hacer debe diseñar los inhibidores que van a obstruir el interfaz porque si usted para los anticuerpos que atan, usted para esos anticuerpos de engendrar el ataque inmune.”

De hecho, las personas mostraron que una forma del anticuerpo (una subclase llamada IgG4) limita a la proteína de HLA sin causar una reacción inflamatoria. Puesto que estos anticuerpos pueden reducir la inflamación atando a HLA y evitando que otras subclases del anticuerpo aten, podrían ser desarrollados como terapias para la prevención o el tratamiento del rechazo anticuerpo-mediado.

Según profesor Kathryn Wood, el profesor emeritus de la inmunología en la universidad de Oxford y el profesor de Khoo Oon Teik de la cirugía en el remedio de NUS, que era consejero para el proyecto y un co-autor en el papel de las comunicaciones de la naturaleza, éste es un “estudio del punto de referencia en tierra del cual todos los grupos en todo el mundo tomarán la nota. Es realmente un primer en este campo.”

La estructura cristalina es de apenas un tipo de HLA-A*11 llamado HLA: 01, que es común entre chino y el más común pulsan hacia adentro a singapurenses. En los tres a cinco años próximos, las personas esperan resolver las estructuras del resto de las moléculas de HLA que sean comunes en asiáticos.

Profesor Vathsala describió el proyecto como colaboración casual de la ciencia básica y de la investigación clínica para resolver un prolongado problema en la clínica. “[En NUH] tenemos un campus maravilloso en nuestro patio trasero en donde podemos encontrar con a expertos de la microbiología y de la inmunología. El proyecto creció fuera de un té de la ocasión donde Paul y yo nos encontramos y dijimos, “nos permitió resolver este problema y observar los aspectos estructurales del anticuerpo y del antígeno. “”

Fuente: https://nusmedicine.nus.edu.sg/