La terapia génica prometedora podía restablecer la visión en seres humanos

Era asombrosamente simple. La Universidad de California, Berkeley, científicos insertó un gen para un receptor de la verde-luz en los aros de ratones ciegos y, un mes más adelante, navegaban alrededor de obstáculos tan fácilmente como ratones sin problemas de la visión. Podían ver el movimiento, cambios de la luminosidad sobre mil veces más un alcance y al detalle fino en un iPad suficiente distinguir cartas.

Los investigadores dicen que, dentro tan poco como tres años, la terapia génica -- entregado vía un virus desactivado -- podría ser intentado en los seres humanos que han perdido mira debido a la degeneración retiniana, idealmente dándoles suficiente visión para moverse alrededor y potencialmente restableciendo su capacidad de leer o de mirar el vídeo.

“Usted inyectaría este virus en el aro de una persona y, los meses de un par de fuerzas más adelante, estarían viendo algo,” dijo a Ehud Isacoff, profesor de Uc Berkeley de molecular y biología celular y director del instituto de la neurología de las voluntades de Helen. “Con las enfermedades neurodegenerative de la retina, todo el intento de la gente a hacer a menudo es parar o reducir la degeneración adicional. Pero algo que restablece una imagen en algunos meses -- es una cosa asombrosa a pensar alrededor.”

Cerca de 170 millones de personas de por todo el mundo viven con la degeneración macular relativa a la edad, que golpea uno en 10 personas sobre la edad de 55, mientras que 1,7 millones de personas de por todo el mundo tienen la forma más común de la ceguera heredada, el pigmentosa de la retinitis, que deja típicamente persianas de la gente por la edad de 40.

“Tengo amigos sin la opinión liviana, y su forma de vida es corazón-conmovedora,” dijo a Juan Flannery, profesor de Uc Berkeley de molecular y la biología celular que está en la escuela de la facultad de la optometría. “Tienen que considerar lo que toma la gente vista para concedido. Por ejemplo, cada vez que van a un hotel, cada plan del sitio es un poco diferente, y necesitan alguien recorrer ellos alrededor del cuarto mientras que construyen un mapa 3D en su cabeza. Los objetos diarios, como una mesa de centro inferior, pueden ser un peligro descendente. La carga de la enfermedad es enorme entre gente con baja severa, que incapacita de la visión, y pueden ser los primeros candidatos a esta clase de terapia.”

Actualmente, las opciones para tales pacientes se limitan a un implante electrónico del aro enganchado a una cámara de vídeo que se siente en un par de cristales -- un montaje torpe, invasor y costoso que produce una imagen en la retina que es equivalente, actualmente, a unas centenas pixeles. La visión normal, afilada implica millones de pixeles.

La corrección del defecto genético responsable de la degeneración retiniana no es directa, tampoco, porque hay más de 250 diversas mutaciones genéticas responsables de pigmentosa de la retinitis solamente. El cerca de 90 por ciento de éstos mata a las células del fotorreceptor de la retina -- el las varillas, sensibles a la luz oscuro, y a los conos, para la opinión de color de la luz diurna. Pero la degeneración retiniana pasa sin típicamente otras capas de células retinianas, incluyendo las células bipolares y retinianas del ganglio, que pueden seguir siendo sanas, aunque insensible a la luz, porque las décadas después de que la gente haga totalmente ciega.

En sus juicios en ratones, las personas de Uc Berkeley tuvieron éxito en la fabricación del 90 por ciento de las células del ganglio sensible a la luz.

Isacoff, Flannery y sus colegas de Uc Berkeley denunciarán su éxito en artículo el 15 de marzo en línea que aparece en comunicaciones de la naturaleza.

“Usted habría podido hacer esto hace 20 años”

Para invertir ceguera en estos ratones, los investigadores diseñaron un virus apuntado a las células retinianas del ganglio y lo cargaron con el gen para un receptor sensible a la luz, el opsin verde del cono (de la ambiente-longitud de onda). Normalmente, este opsin es expresado solamente por las células del fotorreceptor del cono y las hace sensibles a la luz verde-amarilla. Cuando estaba inyectado en el aro, el virus llevó el gen en las células del ganglio, que son normalmente insensibles a la luz, y hecho les sensibles a la luz y capaces de enviar las señales al cerebro que fueron interpretadas como mira.

“A los límites que podemos probar los ratones, usted no puede informar el comportamiento de los ratones optogenetically-tratados de los ratones normales sin el equipo especial,” Flannery dijo. “Queda ver qué ése traduce hacia adentro a un paciente.”

En ratones, los investigadores podían entregar los opsins la mayor parte de a las células del ganglio en la retina. Para tratar a seres humanos, necesitarían inyectar muchas más partículas del virus porque el aro humano contiene millares de épocas más células del ganglio que el aro del ratón. Pero las personas de Uc Berkeley han desarrollado los medios de aumentar lanzamiento y esperanzas virales de insertar el nuevo sensor liviano en un porcentaje semejantemente alto de las células del ganglio, un periodo equivalente a los números muy altos del pixel en una cámara.

Isacoff y Flannery vinieron sobre el punto de referencia simple después más que una década de intentar esquemas más complicados, incluyendo la inserción en la supervivencia de combinaciones retinianas de las células de los receptores genético dirigidos del neurotransmisor y de los interruptores químicos sensibles a la luz. Éstos trabajados, pero no lograron la sensibilidad de la visión normal. Opsins de los microbios probados a otra parte también tenía sensibilidad más inferior, requiriendo el uso de luz-amplificar anteojos.

Para capturar la alta sensibilidad de la visión natural, Isacoff y Flannery giraron a los opsins livianos del receptor de las células del fotorreceptor. Usando un virus adeno-asociado (AAV) que infecta naturalmente las células, Flannery e Isacoff del ganglio entregaron con éxito el gen para un opsin retiniano en el genoma de las células del ganglio. Los ratones previamente ciegos detectaron la visión que duró un curso de la vida.

“Que este sistema trabaja está realmente, realmente satisfaciendo, en parte porque es también muy simple,” Isacoff dijo. “Irónico, usted habría podido hacer esto hace 20 años.”

Isacoff y Flannery están aumentando fondos para tomar la terapia génica en una juicio humana en el plazo de tres años. Los sistemas de envío similares de AAV han sido aprobados por el FDA para las enfermedades oculares en gente con condiciones retinianas degenerativas y quién no tienen ninguna opción médica.

No puede trabajar posiblemente

Según Flannery e Isacoff, la mayoría de la gente en el campo de la visión preguntaría si los opsins podrían trabajar el exterior sus células especializadas del fotorreceptor de la varilla y del cono. La superficie de un fotorreceptor se adorna con los opsins -- rhodopsin en varillas y opsins rojos, verdes y azules en conos -- eso se embute en una máquina molecular complicada. Un relevo molecular -- la G-proteína acopló la cascada de la transmisión de señales del receptor -- amplifica la señal tan efectivo que podemos descubrir los únicos fotones de la luz. Un sistema de la enzima recarga el opsin una vez que ha descubierto el fotón y “se blanquea.” La regla de reacción adapta el sistema a luminosidades muy diversas del fondo. Y un canal especializado del ión genera una señal potente del voltaje. Sin el trasplante de este sistema entero, era razonable sospechar que el opsin no trabajaría.

Pero Isacoff, que se especializa en G proteína-acopló los receptores en el sistema nervioso, sabía que muchas de estas piezas existen en todas las células. Él sospechó que un opsin conectaría automáticamente con el sistema de transmisión de señales de las células retinianas del ganglio. Junto, él y Flannery intentaron inicialmente el rhodopsin, que es más sensible a la luz que opsins del cono.

A su placer, cuando el rhodopsin fue introducido en las células del ganglio de los ratones cuyos varillas y habían degenerado conos totalmente, y que estaban por lo tanto ciegos, los animales recuperaron la capacidad de informar oscuridad de la luz - incluso luz débil del sitio. Pero el rhodopsin resultó ser demasiado lento y fallado en el reconocimiento de la imagen y de objeto.

Entonces intentaron el opsin verde del cono, que respondió 10 veces más rápidamente que rhodopsin. Notable, los ratones podían distinguir paralelo de las lineas horizontales, líneas espaciadas de cerca comparado con espaciado extensamente (una tarea humana estándar de la acuidad), las líneas móviles comparado con líneas estacionarias. La visión restablecida era tan sensible que los iPads se podrían utilizar para las representaciones visuales en vez de un LED mucho más brillante.

“Esto potente trajo el hogar del mensaje,” Isacoff dijo. “Con todo cómo es maravilloso estaría para que la gente ciega recupere la capacidad de leer un monitor de computadora estándar, comunica por el vídeo, mira una película.”

Estos éxitos hechos Isacoff y Flannery quieren ir un paso más lejano y descubrir si los animales podrían navegar en el mundo con la visión restablecida. Llamativo, aquí, también, el opsin verde del cono era un éxito. Ratones que habían sido persianas recuperadas su capacidad de realizar uno de sus comportamientos más naturales: objetos tridimensionales de reconocimiento y de exploración.

¿Entonces hicieron la pregunta, “qué suceso si una persona con la visión restablecida entró al aire libre una luz más brillante? La luz los cegarían?” Aquí, otra característica llamativa del sistema emergió, Isacoff dijo: El camino verde de la transmisión de señales del opsin del cono se adapta. Animales que estaban previamente ciegos ajustados al cambio de la luminosidad y podrían realizar la tarea del mismo modo que como animales vistos. Esta adaptación trabajó sobre un alcance alrededor de a mil veces más -- la diferencia, esencialmente, entre el alumbrado interior y exterior medio.

“Cuando todo el mundo dice que nunca trabajará y eso usted está loco, ese los medios usted está generalmente sobre algo,” Flannery dijo. De hecho, ese algo asciende a la primera restauración acertada de la visión modelada usando una pantalla de ordenador del LCD, la primera para adaptarse a los cambios en luz ambiente y la primera a la visión del objeto natural del restore.

Las personas de Uc Berkeley ahora están en las variaciones de la prueba del trabajo en el tema que podría restablecer la visión de color y la acuidad y la adaptación del aumento posterior.

Fuente:  https://news.berkeley.edu/2019/03/15/with-single-gene-insertion-blind-mice-regain-sight/