Conhecer genes causais da osteoporose pode estar aberto a uns tratamentos mais eficazes

Os cientistas aproveitaram ferramentas de análise poderosas dos dados e estudos tridimensionais da geografia genomic para implicar genes novos do risco para a osteoporose, a condição deenfraquecimento crônica que afecta milhões de povos. Conhecer os genes causais pode mais tarde abrir a porta a uns tratamentos mais eficazes.

“Identificar a causa subjacente real de uma doença ajuda frequentemente a dirigir-nos para correcto, tratamentos visados,” disse o líder Struan F.A. Grant do estudo, PhD, um director do centro para a genómica espacial e funcional (CSFG) no hospital de crianças de Philadelphfia (CHOP). “Nós identificamos dois genes novos que afectam a osso-formação das pilhas relevantes às fracturas e à osteoporose. Além disso, os métodos que da pesquisa nós nos usamos poderiam ser aplicados mais amplamente a outras doenças com um componente genético.”

Grant e os colegas publicaram seu pesquisa 19 de março de 2018 em comunicações da natureza. Co-conduziu o estudo com Andrew D. Wells, PhD, um pesquisador da imunologia na COSTELETA e o outro director do CSFG; e Kurt D. Hankenson, DVM, PhD, um perito na formação do osso e remodelação na Universidade do Michigan. O pesquisador Alessandra Chesi da genética, PhD, também da COSTELETA, era o primeiro autor, junto com três primeiros autores da junção adicional. Grant e Wells igualmente são membros da faculdade na Faculdade de Medicina de Perelman na Universidade da Pensilvânia.

A equipe de estudo investigou locus genéticos, ou regiões do ADN, estabelecidas previamente para ser associado com a densidade mineral do osso em estudos genoma-largos da associação (GWAS), nos adultos e nas crianças. Os “cientistas souberam por algum tempo agora que o gene o mais próximo a uma variação associada com uma doença não é necessariamente a causa da doença,” disseram Wells. Porque a pesquisa de GWAS detecta as mudanças da único-base no ADN que não são ficadas situadas geralmente em partes óbvias do genoma, muita pesquisa girou para o contexto mais largo das interacções dentro do genoma--o complemento inteiro de ADN dentro das pilhas.

Às vezes as mudanças, chamadas polimorfismo do único-nucleotide, ou SNPs, encontrado em GWAS são ficadas situadas perto de um gene do culpado. Mais frequentemente o sinal vem de uma região da não-codificação do ADN que regula um outro gene que possa ser milhares de bases afastado na seqüência do ADN. “A geografia do genoma não é linear,” disse Grant. “Porque o ADN é dobrado em cromossomas, as partes do genoma podem entrar o contacto físico, permitindo as interacções biológicas chaves que afectam como um gene é expressado. É por isso nós estudamos a estrutura tridimensional do genoma.”

Em analisar como a cromatina, as fibras que compo cromossomas, é arranjada em formas específicas, a genómica espacial oferece a introspecção em como os genes interagem fisicamente com as regiões reguladoras no ADN que transcrição iniciada. A transcrição é o processo em que o ADN é copiado no RNA, o primeiro evento na expressão genética.

Grant e os colegas usaram o último modelo maciça paralelo, ferramentas de alta resolução para analisar interacções genoma-largas em osteoblasts humanos--osso-formando as pilhas derivadas das células estaminais mesenchymal. Suas ferramentas analíticas usam uma “multi-omic” aproximação, integrando dados da seqüência do genoma e dos detalhes de estrutura da cromatina para traçar interacções entre promotores BMD-relacionados do gene do potencial e regiões que abrigam as variações genéticas relativas à biologia do BMD.

O estudo localizou dois genes novos, ING3 e EPDR1, que revelaram por sua vez efeitos fortes em osteoblasts humanos. “Quando nós não ordenarmos para fora outros genes causais possíveis nestas regiões, o gene ING3 estêve particularmente para fora porque nós encontramos que o sinal genético nesta região era o mais forte associado com a densidade do osso no pulso--o local principal da fractura nas crianças,” disse Chesi.

Hankenson notou, “este sugere-nos que os estudos complementares que investigam os caminhos biológicos afetados por este gene possam apresentar alvos para que as terapias reforcem a densidade mineral do osso e impeçam finalmente fracturas.” Os pesquisadores têm sabido por muito tempo que a acumulação do osso durante a infância pode amparar a saúde do osso na idade adulta. Esta nova linha de pesquisa pode apresentar estratégias para construir nesse conhecimento.

Grant adicionou que a aproximação analítica usada neste estudo poderia ter um uso mais largo em estudar outras doenças genéticas--incluindo circunstâncias pediatras. Sua equipe está colaborando com os pesquisadores na COSTELETA e nos outros centros para gerar atlas de interacções da promotor-variação através dos tipos múltiplos da pilha. “Nossa esperança é que esta aproximação e estes atlas poderiam oferecer acima grandes recursos nos tratamentos visados crafting para muitas doenças diferentes, incluindo o determinados cancros, diabetes e lúpus pediatras.”

Source: https://www.chop.edu/