Les médicaments d'antidépresseur peuvent ne pas fonctionner quand les neurones sont hors de forme

Les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (SSRIs) sont le médicament le plus couramment prescrit pour le trouble dépressif principal (MDD), pourtant les scientifiques ne comprennent toujours pas pourquoi la demande de règlement ne fonctionne pas dans presque trente pour cent de patients avec MDD. Maintenant, les chercheurs d'institut de Salk ont découvert des différences dans des modèles de croissance des neurones des patients ISRS-résistants. Le travail, publié en psychiatrie moléculaire le 22 mars 2019, a des implications pour la dépression ainsi que d'autres conditions psychiatriques telles que le trouble bipolaire et la schizophrénie qui concernent vraisemblablement également des anomalies du système de sérotonine dans le cerveau.

« Avec chaque étude neuve, nous nous rapprochons une plus pleine compréhension des circuits neuraux complexes étant à la base des maladies neuropsychiatriques, y compris la dépression principale, » dit professeur de Salk Rusty Gage, l'auteur supérieur de l'étude, président de l'institut, et le Vi et la présidence de John Adler pour la recherche sur la maladie relative à l'âge de Neurodegenerative. « Cet article, avec des des autres nous récent publiés, fournit non seulement des analyses dans ce traitement classique, mais propose également que d'autres médicaments, tels que les antagonistes serotonergic, pourraient être des options complémentaires pour quelques patients. »

La cause de la dépression est encore inconnue, mais les scientifiques croient que la maladie est en partie liée au circuit serotonergic dans le cerveau. C'est en grande partie parce que les ISRS, qui augmentent des niveaux de la sérotonine de neurotransmetteur aux liens de neurone, aident à alléger les sympt40mes de beaucoup de gens diagnostiqués avec la dépression. Cependant, le mécanisme de pourquoi certains répondent aux ISRS, alors que d'autres ne font pas, demeure un mystère. Se démêler le puzzle de la résistance d'ISRS a été provocant parce qu'il requiert étudier les 300.000 neurones qui emploient la sérotonine de neurotransmetteur pour la transmission dans un cerveau de 100 milliards de neurones totaux. Une voie que les scientifiques ont récent surmonté cet obstacle est de produire de ces neurones serotonergic dans le laboratoire.

Le papier précédent de l'équipe en psychiatrie moléculaire a prouvé que les non répondeurs d'ISRS avaient augmenté des récepteurs pour la sérotonine, qui a rendu les neurones hyperactifs en réponse à la sérotonine. Le de papier actuel a voulu examiner des non répondeurs d'ISRS d'une cornière différente.

« Nous avons voulu savoir si des biochimies de sérotonine, l'expression du gène et les circuits ont été modifiés dans des non répondeurs d'ISRS comparés aux répondeurs utilisant les neurones serotonergic dérivés des patients de MDD, » dit Krishna Vadodaria, un scientifique de personnel de Salk et le premier auteur du papier neuf. « Utilisant des neurones dérivés des patients réels de MDD fournit une représentation nouvelle de la façon dont les répondeurs d'ISRS comparent aux non répondeurs. »

D'une étude clinique de grande puissance de 800 patients de MDD, les chercheurs ont sélecté les la plupart des cas extrêmes de la réaction d'ISRS--patients qui se sont rigoureusement améliorés en prenant des ISRS, et des patients qui n'ont vu aucun effet. L'équipe a prélevé des échantillons de peau provenant de ces patients et a reprogrammé les cellules dans les cellules souche pluripotent induites (iPSCs) afin de produire les neurones serotonergic qu'ils pourraient étudier.

Les scientifiques ont examiné les neurones serotonergic d'hospitalisé d'objectifs de sérotonine, y compris l'enzyme qui prépare la sérotonine, la protéine que les transports il, et l'enzyme qui le décompose, mais n'ont trouvé aucune différence dans des interactions de biochimies entre les groupes. Au lieu de cela, les chercheurs ont observé une différence dans la façon dont les neurones ont répondu basé sur leur forme.

Les neurones des non répondeurs d'ISRS ont eu de plus longues projections de neurone que des répondeurs. L'analyse de gène a indiqué que les non répondeurs d'ISRS ont également eu les concentrations faibles des gènes principaux (protocadherins PCDHA6 et PCDHA8) impliqués en formant les circuits neuronaux. Quand ces gènes ont été rendus non fonctionnels dans des neurones serotonergic (l'imitation du gène inférieur nivelle précédemment observé), les neurones ont développé les mêmes projections exceptionnellement longues dans les non répondeurs d'ISRS. Ces caractéristiques anormales pourraient mener à excessive transmission neuronale dans quelques régions du cerveau et pas à assez dans d'autres pièces, modifiant la transmission dans les circuits serotonergic et expliquant pourquoi les ISRS ne fonctionnent pas toujours pour traiter MDD.

« Ces résultats contribuent à une voie neuve de l'examen, comprenant, et adressant la dépression, » dit l'outil.

La prochaine opération est d'examiner les gènes de protocadherin pour comprendre mieux la génétique des non répondeurs d'ISRS.

Source : https://www.salk.edu/news-release/when-neurons-are-out-of-shape-antidepressants-may-not-work/