Las drogas de antidepresivo pueden no trabajar cuando las neuronas están fuera de forma

Los inhibidores selectivos del reuptake de la serotonina (SSRIs) son la medicación lo más común posible prescrita para el desorden depresivo importante (MDD), con todo los científicos todavía no entienden porqué el tratamiento no trabaja en el casi treinta por ciento de pacientes con MDD. Ahora, los investigadores del instituto de Salk han descubierto diferencias en estructuras de crecimiento de las neuronas de pacientes SSRI-resistentes. El trabajo, publicado en psiquiatría molecular el 22 de marzo de 2019, tiene implicaciones para la depresión así como otras condiciones psiquiátricas tales como desorden bipolar y esquizofrenia que también implican probablemente las anormalidades del sistema de la serotonina en el cerebro.

“Con cada nuevo estudio, nos movemos más cercano a una comprensión más completa del conjunto de circuitos de los nervios complejo que es la base de enfermedades neuropsiquiátricas, incluyendo la depresión importante,” dice a profesor Rusty Gage, el autor mayor del estudio, presidente del instituto, y el VI y la silla de Salk de Juan Adler para la investigación sobre la enfermedad relativa a la edad de Neurodegenerative. “Este papel, junto con otro publicamos recientemente, no sólo ofrecemos discernimientos en este tratamiento común, pero también sugerimos que otras drogas, tales como antagonistas serotonergic, podrían ser opciones adicionales para algunos pacientes.”

La causa de la depresión es todavía desconocida, pero los científicos creen que la enfermedad está conectada en parte al circuito serotonergic en el cerebro. Esto está en gran parte porque SSRIs, que aumentan los niveles de la serotonina del neurotransmisor en las conexiones de la neurona, ayuda a aliviar los síntomas de mucha gente diagnosticada con la depresión. Con todo, el mecanismo de porqué algunas personas responden a SSRIs, mientras que no lo hacen otras, sigue siendo un misterio. Desenredar el rompecabezas de la resistencia de SSRI ha sido desafiador porque requiere estudiar las 300.000 neuronas que utilizan la serotonina del neurotransmisor para la comunicación dentro de un cerebro de 100 mil millones neuronas totales. Una manera que los científicos han superado recientemente este obstáculo es generar estas neuronas serotonergic en el laboratorio.

El papel anterior de las personas en psiquiatría molecular mostró que los no respondedores de SSRI habían aumentado los receptores para la serotonina, que hizo las neuronas hiperactivas en respuesta a la serotonina. El de papel actual quiso examinar no respondedores de SSRI de un diverso ángulo.

“Quisimos saber si bioquímica de la serotonina, la expresión génica y el conjunto de circuitos fueron alterados en los no respondedores de SSRI comparados a los respondedores usando las neuronas serotonergic derivadas de pacientes de MDD,” decimos Krishna Vadodaria, científico del estado mayor de Salk y primer autor del nuevo papel. “Usando las neuronas derivadas de pacientes reales de MDD ofrece una representación nueva de cómo los respondedores de SSRI comparan a los no respondedores.”

De un estudio clínico en grande de 800 pacientes de MDD, los investigadores seleccionaron los casos más extremos de la reacción de SSRI--pacientes que perfeccionaron drástico al tomar SSRIs, y a los pacientes que no vieron ningún efecto. Las personas recogieron muestras de la piel de estos pacientes y reprogramaron las células en las células madres pluripotent inducidas (iPSCs) para crear las neuronas serotonergic que podrían estudiar.

Los científicos examinaron las neuronas serotonergic el hospitalizado de los objetivos de la serotonina, incluyendo la enzima que hace la serotonina, la proteína que los transportes él, y la enzima que lo rompe hacia abajo, pero no encontraron ninguna diferencia en acciones recíprocas de la bioquímica entre los grupos. En lugar, los investigadores observaron una diferencia en cómo respondieron las neuronas basado en su forma.

Las neuronas de no respondedores de SSRI tenían proyecciones más largas de la neurona que los respondedores. El análisis del gen reveló que los no respondedores de SSRI también tenían niveles bajos de los genes dominantes (protocadherins PCDHA6 y PCDHA8) implicados en la formación de los circuitos neuronales. Cuando estos genes fueron hechos no funcionales en neuronas serotonergic (imitar el gen inferior nivela observado previamente), las neuronas desarrollaron las mismas proyecciones inusualmente largas en los no respondedores de SSRI. Estas características anormales podrían llevar a demasiada comunicación neuronal en algunas áreas del cerebro y no a suficiente en otras piezas, alterando la comunicación dentro del conjunto de circuitos serotonergic y explicando porqué SSRIs no trabaja siempre para tratar MDD.

“Estos resultados contribuyen a una nueva manera de examen, entendiendo, y dirigiendo la depresión,” dice el indicador.

El paso siguiente es examinar los genes del protocadherin para entender mejor la genética de los no respondedores de SSRI.

Fuente: https://www.salk.edu/news-release/when-neurons-are-out-of-shape-antidepressants-may-not-work/