Il composto di Colorado pregiudica drammaticamente la metastasi del cancro

Molti cancri sono relativamente inoffensivi al loro sito dell'origine ed è soltanto quando si riproducono per metastasi ai siti come il cervello, le ossa, i polmoni ed il fegato che diventano particolarmente pericolosi. E così, oltre a fermare la crescita di cancro al suo sito primario, uno scopo in corso di ricerca sul cancro è di tenere il cancro contenuto - per fermare la sua capacità di attraversare through l'organismo. Un'università di studio del centro del Cancro di colorado presentato alla riunione annuale americana 2019 dell'Associazione per la ricerca sul cancro (AACR) offre un altro punto in una riga in corso di ricerca puntata su esattamente quello.

Nel corso circa di una decade, il laboratorio di Heide Ford, il PhD, direttore associato del centro del Cancro del CU ed il David F. e presidenza di Margaret Turley Grohne nella ricerca sul cancro di base, ha indicato che un SIX1/EYA chiamato “complesso„ trascrizionale può celle del regalo e perfino celle vicine, con la capacità di riprodurrsi per metastasi. Ora il laboratorio, in società con il laboratorio di Rui Zhao, PhD, professore associato in biochimica e la genetica molecolare alla città universitaria medica di Anschutz del CU e con gli istituti della sanità nazionali, ha identificato un composto che inibisce questo atto. Quando il gruppo ha amministrato questo composto ancora--essere-nominato ai modelli del mouse di cancro al seno, hanno trovato che potrebbe, “drammaticamente sopprimono la metastasi associata cancro al seno,„ lo studio scrivono.

“Alcuni anni fa, abbiamo fatto uno schermo della piccolo-molecola,„ Ford dice. “Rui [Zhou] ha installato uno schermo di alto-capacità di lavorazione per identificare i composti che avrebbero interrotto SIX1/EYA e Juan Marugan ed il suo gruppo al centro chimico nazionale di genomica ha miniaturizzato lo schermo e poi ha usato le loro librerie composte per eseguire uno schermo su grande scala. Abbiamo ottenuto un mazzo di composti e stiamo lavorando per migliorarli da allora. Il nostro composto di cavo sta sembrando grande - abbastanza non capiamo il meccanismo di atto ancora, ma negli esperimenti preliminari pregiudica drammaticamente la metastasi.„

Come molti meccanismi nel cancro, un fattore che fa la storia di SIX1/EYA e della metastasi particolarmente complessi è che questi sono lontano dai soli giocatori. In primo luogo, Six1 il gene stesso è compreso nello sviluppo iniziale di molti dei tessuti dell'organismo, compreso il muscolo, l'auditorio, il rene e le strutture craniofacial. Ma dopo lo sviluppo iniziale, questo gene va quiete nella maggior parte dei tessuti adulti - a meno che sia accoppiato casualmente con EYA dopo che lo sviluppo è completo, che può ricominciare l'atto di Six1 dal contesto.

L'accoppiamento risultante di SIX1/EYA è “un complesso trascrizionale„ che può regolamentare ogni quanto tempo altri geni sono colti e fabbricati, efficacemente girando su e giù l'espressione genica. Nel contesto di cancro, il lavoro nel laboratorio di Ford ed altrove indica che SIX1/EYA è come un perno del volume che ingrandice i segnali trasmessi attraverso una rete chiamata TGFb. Le celle sul lato sbagliato di questo segnale di TGFb passano con una trasformazione piuttosto drammatica, chiamata una transizione epiteliale--mesenchymal, o EMT.

Le celle epiteliali non possono attraversare through l'organismo. Devono rimanere ancorate ai tessuti in cui si sviluppano; se diventano unanchored essi muoiono attraverso un trattamento chiamato anoikis, o “lo stato di essere senza una casa.„ Ma le celle con i beni mesenchymal si liberano dai anoikis e possono attraversare così più facilmente through l'organismo. Così, la catena di causa-e-effetto va qualcosa di simile: EYA interagisce con SIX1; SIX1/EYA accende insieme la segnalazione di TGFb (con le vie supplementari di segnalazione che promuovono la migrazione e l'invasione), che incita le celle e perfino le celle vicine a subire EMT, rendente queste celle di EMT improvvisamente capaci di viaggiare. Il risultato è che le cellule tumorali che dovrebbero essere attaccate sul posto diventano capaci di riprodurrsi per metastasi.

La droga di Ford ferma questa reazione a catena al primo punto, facente tacere SIX1/EYA.

“Che cosa pensiamo che la nostra droga stia facendo nei tumori è potrebbe invertire in qualche modo il EMT, rendente queste celle incapaci di riprodurrsi per metastasi,„ Ford dice. “Infatti, non abbiamo avuti abbastanza droga in questo studio ed in modo da abbiamo dovuto smettere di amministrarlo nei nostri modelli animali dopo soltanto tre settimane, ma abbiamo misurato la metastasi fuori a nove settimane ed è rimanere quasi assente, implicando che c'fosse un certo ordinamento di effetto duraturo che non avremmo predetto.„

Poiché SIX1 non ha ruolo nella maggior parte dei tessuti adulti, inibire il suo atto dovrebbe avere pochi effetti collaterali.

“Abbiamo effettuato i test di tossicità in collaborazione con Dan Gustafson dalla Colorado State University e una dose che era quasi due volte che cosa abbiamo amministrato nel nostro studio ancora non abbiamo avuti tossicità che potremmo misurare,„ Ford dice, notando che la mancanza di tossicità significa che oltre ad esplorare questo composto come terapia dell'unico agente contro la metastasi del cancro, può essere possibile combinare l'inibizione di SIX1/EYA con altre terapie, senza tossicità aumentante.

Oltre alle concessioni dalle organizzazioni compreso gli istituti della sanità nazionali e l'istituto nazionale contro il cancro, il laboratorio di Ford recentemente ha stato sovvenzionato dalla SCINTILLA Colorado, un programma destinato per accelerare la traduzione di promessa della scienza di base nell'applicazione clinica. Speranze di Ford di usare le monete di concessione a, “i chimici di noleggio per rendere la droga più solubile, più stabile e più potente.„

Ford dice che, intellettuale, lei ed il Dott. Zhao vorrebbero conoscere più circa come, esattamente, la droga funziona, per esempio sapere se il composto sta legando a SIX1 o a EYA per inibire l'atto del complesso. Ma dice che, “se funziona, la gente non si preoccupa spesso come funziona - non possiamo avere bisogno di di conoscere il meccanismo di atto per continuare muoverci in avanti. Che cosa conosciamo dalle nostre prove iniziali, è che la nostra droga ha inibito sostanzialmente la metastasi ed in modo da speriamo che potrebbe aiutare la gente a non ottenere le nuove metastasi.„

Sorgente: https://coloradocancerblogs.org/colorado-drug-takes-aim-at-cancer-metastasis/