O composto de Colorado afecta dramàtica a metástase do cancro

Muitos cancros são relativamente inofensivos em seu local da origem, e é somente quando se reproduzem por metástese aos locais como o cérebro, os ossos, os pulmões, e o fígado que se tornam especialmente perigosos. E assim, além do que a parada do crescimento do cancro em seu local preliminar, um objetivo em curso da investigação do cancro é manter o cancro contido - para parar sua capacidade para viajar através do corpo. Um estudo do centro do cancro da Universidade do Colorado apresentado na associação americana para a reunião anual 2019 da investigação do cancro (AACR) oferece uma outra etapa em uma linha em curso de pesquisa visada exactamente isso.

No curso aproximadamente de uma década, o laboratório de Heide Ford, o PhD, do cancro do CU director adjunto do centro e o David F. e cadeira de Margaret Turley Grohne na investigação do cancro básica, mostraram que um SIX1/EYA chamado “complexo” transcricional pode pilhas do presente, e mesmo pilhas próximas, com a capacidade para reproduzir-se por metástese. Agora o laboratório, em parceria com o laboratório de Rui Zhao, PhD, professor adjunto na bioquímica e genética molecular no terreno médico de Anschutz do CU, e com os institutos de saúde nacionais, identificou um composto que inibisse esta acção. Quando o grupo administrou este composto ainda-à-estar-nomeado aos modelos do rato do cancro da mama, encontrou que poderia, “suprime dramàtica a metástase associada cancro da mama,” o estudo escreve.

“Há alguns anos atrás, nós fizemos uma tela da pequeno-molécula,” Ford diz. “Rui [Zhou] estabelece uma tela da alto-produção para identificar os compostos que interromperiam SIX1/EYA, e Juan Marugan e sua equipe no centro químico nacional da genómica miniaturizou a tela e usou então suas bibliotecas compostas para executar uma tela em grande escala. Nós obtivemos um grupo dos compostos e temos trabalhado para melhorá-los depois. Nosso composto de chumbo está olhando grande - nós não compreendemos bastante o mecanismo da acção ainda, mas em experiências preliminares afecta dramàtica a metástase.”

Como muitos mecanismos no cancro, um factor que faz a história de SIX1/EYA e de complexo da metástase especialmente é que estes são longe dos únicos jogadores. Primeiramente, Six1 o gene próprio é envolvido na revelação adiantada de muitos dos tecidos do corpo, incluindo o músculo, a sala, o rim, e estruturas craniofacial. Mas após a revelação adiantada, este gene vai silêncio na maioria de tecidos adultos - a menos que está emparelhado acidentalmente com o EYA depois que a revelação está completa, que pode reiniciar a acção de Six1 fora do contexto.

O emparelhamento resultante de SIX1/EYA é “um complexo transcricional” que possa regular como frequentemente outros genes são lidos e manufacturados, eficazmente girando para cima e para baixo a expressão genética. No contexto do cancro, o trabalho no laboratório de Ford e mostra em outra parte que SIX1/EYA é como um botão do volume que amplie os sinais transmitidos através de uma rede chamada TGFb. As pilhas no lado receptor deste sinal de TGFb atravessam uma transformação um pouco dramática, chamada uma transição epitelial-à-mesenchymal, ou EMT.

As pilhas epiteliais não podem viajar através do corpo. Devem permanecer ancorada aos tecidos onde crescem; se se tornam unanchored os morrem através de um processo chamado anoikis, ou “do estado de ser sem uma HOME.” Mas as pilhas com os anoikis mesenchymal da encolho de ombros das propriedades fora e assim podem viajar através do corpo mais facilmente. Assim, a corrente do causa-e-efeito vai qualquer outra coisa semelhante: EYA interage com o SIX1; junto SIX1/EYA gira sobre a sinalização de TGFb (junto com os caminhos adicionais da sinalização que promovem a migração e a invasão), que induz pilhas e mesmo pilhas próximas para se submeter a EMT, fazendo estas pilhas de EMT de repente capazes de viajar. O resultado é que as células cancerosas que devem ser coladas no lugar se tornam capazes de se reproduzir por metástese.

A droga de Ford para esta reacção em cadeia na primeira etapa, silenciando SIX1/EYA.

“O que nós pensamos que nossa droga está fazendo nos tumores é pôde de algum modo inverter o EMT, fazendo estas pilhas incapazes de reproduzir-se por metástese,” Ford diz. “De facto, nós não tivemos bastante droga neste estudo e assim que nós tivemos que parar de administrá-lo em nossos modelos animais após somente três semanas, mas nós medimos a metástase para fora a nove semanas e permaneceu quase ausente, implicando que há algum meio efeito duradouro que nós não preveríamos.”

Porque SIX1 não tem nenhum papel na maioria de tecidos adultos, inibir sua acção deve ter poucos efeitos secundários.

“Nós fizemos testes de toxicidade em colaboração com Dan Gustafson da universidade estadual de Colorado, e uma dose que fosse quase duas vezes o que nós administramos em nosso estudo ainda não tivemos nenhuma toxicidade que nós poderíamos medir,” Ford diz, notando que a falta da toxicidade significa que além do que a exploração deste composto como uma terapia do único-agente contra a metástase do cancro, pode ser possível combinar a inibição de SIX1/EYA com outras terapias, sem toxicidade crescente.

Além do que concessões das organizações que incluem os institutos de saúde nacionais e o instituto nacional para o cancro, o laboratório de Ford recebeu recentemente uma concessão da FAÍSCA Colorado, um programa significado apressar a tradução de ciência básica prometedora na aplicação clínica. Esperanças de Ford usar dinheiros da concessão a, do “químicos aluguer para fazer a droga mais solúvel, mais estável, e mais poderoso.”

Ford diz que, intelectual, e o Dr. Zhao gostariam de conhecer mais sobre como, exactamente, a droga trabalha, por exemplo o conhecimento se o composto está ligando a SIX1 ou a EYA para inibir a acção do complexo. Mas diz que, “se trabalha, os povos frequentemente não se importam como trabalha - nós não podemos precisar de conhecer o mecanismo da acção a fim manter-se mover-se para a frente. O que nós conhecemos de nossos testes iniciais, é que nossa droga inibiu a metástase substancialmente e assim que nós esperamos que poderia ajudar povos a não ficar metástases novas.”

Source: https://coloradocancerblogs.org/colorado-drug-takes-aim-at-cancer-metastasis/