La composición de Colorado afecta dramáticamente a la metástasis del cáncer

Muchos cánceres son relativamente inofensivos en su sitio del origen, y es solamente cuando se extienden por metástasis a los sitios como el cerebro, los huesos, los pulmones, y el hígado que llegan a ser especialmente peligrosos. Y por eso, además de parar el incremento del cáncer en su sitio primario, una meta en curso de la investigación de cáncer es mantener el cáncer contenido - para parar su capacidad de viajar a través de la carrocería. Una universidad del estudio del centro del cáncer de Colorado presentado en la asociación americana para la reunión anual 2019 de la investigación de cáncer (AACR) ofrece otro paso en una línea en curso de la investigación dirigida exactamente eso.

A lo largo alrededor de una década, el laboratorio de Heide Ford, el doctorado, director adjunto del centro del cáncer del CU y el David F. y silla de Margaret Turley Grohne en la investigación de cáncer básica, ha mostrado que puede un SIX1/EYA llamado “complejo” transcriptivo las células del regalo, e incluso las células próximas, con la capacidad de extenderse por metástasis. Ahora el laboratorio, en colaboración con el laboratorio de Rui Zhao, doctorado, profesor adjunto en bioquímica y genética molecular en el campus médico de Anschutz del CU, y con los institutos de la salud nacionales, ha determinado una composición que inhibe esta acción. Cuando el grupo administró esta composición todavía-a-ser-nombrada a los modelos del ratón del cáncer de pecho, él encontró que podría, “suprime dramáticamente la metástasis asociada del cáncer de pecho,” el estudio escribe.

“Hace unos años, hicimos una pantalla de la pequeño-molécula,” Ford dice. “Rui [Zhou] fijó una pantalla de la alto-producción para determinar las composiciones que romperían SIX1/EYA, y a Juan Marugan y sus personas en el centro químico nacional de la genómica miniaturizó la pantalla y después utilizó sus bibliotecas compuestas para realizar una pantalla en grande. Conseguimos un manojo de composiciones y hemos estado trabajando para perfeccionarlas desde que. Nuestra composición de guía está pareciendo grande - no entendemos muy el mecanismo de la acción todavía, pero en experimentos preliminares afecta dramáticamente a la metástasis.”

Como muchos mecanismos en cáncer, un factor que hace la historia de SIX1/EYA y de la metástasis especialmente complejos es que éstos están lejos de los únicos jugadores. Primero, Six1 el gen sí mismo está implicado en el revelado temprano de muchos de los tejidos de la carrocería, incluyendo el músculo, el auditorio, el riñón, y las estructuras craneofaciales. Pero después del revelado temprano, este gen entra silenciosamente en la mayoría de los tejidos adultos - a menos que se empareja accidentalmente con EYA después de que el revelado sea completo, que puede recomenzar la acción de Six1 fuera de contexto.

El emparejar resultante de SIX1/EYA es un “complejo transcriptivo” que puede regular cuantas veces otros genes se leen y se fabrican, girando efectivo arriba y abajo de la expresión génica. En el contexto de cáncer, el trabajo en el laboratorio de Ford y a otra parte muestra que SIX1/EYA es como una perilla del volumen que magnifique las señales transmitidas a través de una red llamada TGFb. Las células en el lado receptor de esta señal de TGFb pasan con una transformación bastante dramática, llamada una transición epitelial-a-mesenquimal, o EMT.

Las células epiteliales no pueden viajar a través de la carrocería. Deben seguir ancladas a los tejidos donde crecen; si se convierten unanchored las mueren a través de un proceso llamado los anoikis, o “del estado de estar sin un hogar.” Pero las células con las propiedades mesenquimales encogen lejos anoikis y pueden viajar así a través de la carrocería más fácilmente. Así pues, la cadena de la causa-efecto va algo similar: EYA obra recíprocamente con SIX1; junto SIX1/EYA gira conectado la transmisión de señales de TGFb (junto con los caminos adicionales de la transmisión de señales que ascienden la migración y la invasión), que induce a las células e incluso a las células próximas que experimenten EMT, haciendo estas células de EMT repentinamente capaces de viajar. El resultado es que las células cancerosas que deben ser adheridas en el lugar hacen capaces de extenderse por metástasis.

La droga de Ford para esta reacción en cadena en el primer paso, imponiendo silencio a SIX1/EYA.

“Qué pensamos que nuestra droga está haciendo en los tumores es puede ser que invierta de alguna manera el EMT, haciendo estas células incapaces de extenderse por metástasis,” Ford dice. “De hecho, no teníamos suficiente droga en este estudio y así que tuvimos que parar el administrar de él en nuestros modelos animales después de solamente tres semanas, pero medimos la metástasis fuera a nueve semanas y seguía siendo casi ausente, implicando que hay una cierta clase de efecto duradero que no habríamos predicho.”

Porque SIX1 no tiene ningún papel en la mayoría de los tejidos adultos, la inhibición de su acción debe tener pocos efectos secundarios.

“Hemos hecho pruebas de toxicidad en colaboración con Dan Gustafson de la universidad de estado de Colorado, y una dosis que era casi dos veces lo que administramos en nuestro estudio todavía no teníamos ninguna toxicidad que podríamos medir,” Ford dice, observando que la falta de toxicidad significa que además de explorar esta composición como terapia del único-agente contra metástasis del cáncer, puede ser posible combinar la inhibición de SIX1/EYA con otras terapias, sin toxicidad cada vez mayor.

Además de concesiones de organizaciones incluyendo los institutos de la salud nacionales y el Instituto Nacional del Cáncer, el laboratorio de Ford recibió recientemente una concesión de la CHISPA Colorado, un programa significado para apresurar la traslación de la ciencia básica prometedora en el uso clínico. Esperanzas de Ford de utilizar los dineros de la concesión a, a los “químicos del alquiler para hacer la droga más soluble, más estable, y más potente.”

Ford dice que, intelectual, ella y el Dr. Zhao quisieran conocer más sobre cómo, exactamente, la droga trabaja, por ejemplo la conocimiento si la composición está atando a SIX1 o a EYA para inhibir la acción del complejo. Pero ella dice que, “si trabaja, la gente no cuida a menudo cómo trabaja - podemos no necesitar conocer el mecanismo de la acción para guardar el moverse adelante. Qué conocemos de nuestras pruebas iniciales, es que nuestra droga inhibió la metástasis substancialmente y así que esperamos que podría ayudar a gente a no conseguir nuevas metástasis.”

Fuente: https://coloradocancerblogs.org/colorado-drug-takes-aim-at-cancer-metastasis/