El estudio determina manera posible de predecir qué melanomas son calientes y fríos

Los melanomas tienden a ser “calientes” o “frío” - si son calientes, la inmunoterapia enciende tumores del melanoma como las balizas para la eliminación por el sistema inmune; pero el 40-50 por ciento de melanomas es frío, haciéndolos invisibles al sistema inmune, y los pacientes con los tumores fríos tienden a mostrar poca ventaja de inmunoterapias. El problema es que ha sido imposible distinguir un melanoma caliente frío - la solución ha sido administrar inmunoterapia y la esperanza del mejor, a menudo llevando al tiempo y a los recursos perdidos. Ahora una universidad del estudio del centro del cáncer de Colorado presentado en la asociación americana para la reunión anual 2019 de la investigación de cáncer (AACR) determina una manera posible de predecir qué melanomas son calientes y fríos: Los tumores con mutaciones en los genes que llevaban a la sobre-activación del camino de la transmisión de señales del N-F-kB eran más de tres veces tan probables responder a la inmunoterapia anti-PD1 comparada con los tumores en los cuales estos cambios estaban ausentes.

“Quiero hacer un poco más examen, pero estamos bastante cercanos a establecer claramente alto N-F-kB como calculador de la reacción,” dice el villancico Amato, ms, investigador en el centro del cáncer del CU y asistente de investigación profesional mayor.

Un factor presumido para crear un tumor “caliente” es la carga total de la mutación del tumor - el número total de mutaciones que un tumor lleva a cabo - con la idea siendo que más mutaciones crearían más diferencias entre el tumor y el tejido sano, llevando a una probabilidad más alta que el sistema inmune reconocerá el tejido del tumor como no nativo y trabajará para eliminarlo.

Sin embargo, Amato y los colegas incluyendo Guillermo Robinson, Doctor en Medicina, doctorado, y primer autor Keith Wells, Doctor en Medicina, muestran que mientras que la carga total de la mutación del tumor puede aumentar la ocasión de cambios genéticos importantes, la capacidad del sistema inmune de considerar el tejido del tumor puede depender más de cambios específicos, importantes que en carga total de la mutación.

Para descubrir cuáles son estos cambios, las muestras pacientes leveraged grupo recolectadas a lo largo de una década por el laboratorio de Robinson en el cáncer de piel de Colorado Biorepository.

“Básicamente, algunos años retroceden, nosotros decidían a hacer la secuencia entera-exome en nuestro biorepository, cerca de 500 muestras del melanoma en todos. En este proyecto, preguntamos habían tratado a cuáles de estos 400 pacientes con inmunoterapia, y si las características genéticas o genomic de sus tumores podrían predecir la reacción al tratamiento,” Amato dice.

De 52 pacientes trató con anti-PD1 las inmunoterapias, 21 respondidos favorable a la terapia, y 31 mostraron poco o nada de ventaja. El sesenta y siete por ciento de ésos que respondían favorable tenía cambios en los genes asociados al camino de la transmisión de señales del N-F-kB, comparado con el solamente 19 por ciento en los pacientes cuyos tumores no respondieron a la inmunoterapia.

el “N-F-kB es un camino complejo - es a veces malo y es a veces bueno. El contexto de la célula puede ser diferente que el contexto del tratamiento,” Amato dice.

Qué ella significa es ese, por un lado, la transmisión de señales activa del N-F-kB se ha implicado en el revelado de muchos cánceres (“es a veces malo”). Pero por otra parte, la transmisión de señales activa del N-F-kB puede también permitir que las inmunoterapias mejoren los cánceres existentes del objetivo (“es a veces bueno”).

“Qué mostramos es que los cánceres con los cambios que sobre-activan el N-F-kB pueden mejorar la ventaja de la inmunoterapia,” Amato dice.

Exactamente porqué es esto el caso es complejo y requiere observar dentro del camino de la transmisión de señales del N-F-kB a una mutación específica en NFKBIE, un regulador negativo del N-F-kB. Esta mutación, G34E, encontrado solamente en los tumores que respondieron a la inmunoterapia, tiene un efecto como la eliminación de un limitador en N-F-kB, permitiendo la activación creciente de este camino. Entonces, cuando estaba activado especialmente, el N-F-kB del factor de la transcripción podía pasar en el núcleo de célula, donde magnificó la expresión del gen CD83.

“Y es CD83 que pensamos estamos aumentando la correspondencia del tumor a la inmunoterapia,” Amato dice, explicando esta acción sugiriendo que CD83 puede presentar los antígenos en la superficie de las células del tumor que hacen estas células más visibles al sistema inmune.

Cuando el grupo aumentó artificial mutaciones de NFKBIE G34E, consideraron la transmisión de señales creciente del N-F-kB. Y esta actividad era independiente de muchos de los cambios genéticos común - considerado en el melanoma, mutaciones por ejemplo, de BRAF y de los NRAS.

“Incluso más allá de carga de la mutación del tumor, estos cambios específicos podrían ayudar a los doctores a predecir responderán qué pacientes del melanoma y qué pacientes no responderán a las inmunoterapias anti-PD1,” a Amato dicen.

Fuente: https://coloradocancerblogs.org/is-your-melanoma-hot-enough-for-immunotherapy/