La mutation dans la maladie de Huntington peut modifier des interactions de protéine de Huntingtin avec Rac1

Depuis 1993, quand le gène qui entraîne la maladie de Huntington (HD) a été recensé, il y a eu orientation forte sur comprendre comment cette mutation génétique entraîne la détérioration neurale graduelle sévère de la maladie. Dans une étude neuve publiée dans le tourillon de la maladie de Huntington, les chercheurs ont découvert que la mutation de HD peut modifier les interactions de Huntingtin, la grande protéine produite par le gène de HD, avec Rac1, une protéine qui dirige des changements de forme de cellules. Dans HD, cette interaction peut avoir comme conséquence les anomalies dans la voie réglant la forme neurale de cellules et l'accroissement dendritique, qui peut affecter à quel point des cellules nerveuses communiquent entre eux.

« Nous sommes excités au sujet de ceci trouvant parce qu'il décrit une modification fonctionnelle qui se produit très tôt dans des modèles de HD, comprenant dans des neurones humains, et pourrait être à la base des modifications les plus tôt remarquées par des patients de HD. Rac1 est actuel un objectif important d'enquête dans le domaine de cancer et dans la maladie de Crohn, ainsi des composés qui peuvent modifier son fonctionnement déjà sont fortement vérifiés. Ainsi, nous pouvons exploiter la connaissance obtenue par d'autres cliniciens et chercheurs pour nous aider à recenser des interventions précoces potentielles pour HD, » Kimberly expliquée Kegel-Gleason, PhD, laboratoire de la neurobiologie cellulaire, service de neurologie, Massachusetts General Hospital, Charlestown, MAMANS.

La capacité d'une cellule de se déformer est importante pour la capacité de cellules de déménager (émigrer) et pour que les neurones branchent et à communiquent les uns avec les autres. Rac1 dirige des changements de forme de cellules en modifiant la dynamique d'actine en réponse aux signes extracellulaires (facteurs de croissance) en aval d'une kinase appelée des enzymes cellulaires importantes pi 3. L'actine est une protéine qui contribue à la capacité contractile du muscle et d'autres cellules. L'objectif de cette étude était de déterminer si l'activité RAC1 est nuie dans HD ou réglementée par Huntingtin normal, qui pourrait expliquer certains des changements pathologiques vus des neurones de HD.

Les chercheurs ont découvert les changements tôt du niveau d'activité de Rac1 dans les cellules de HD et le striatum neuraux humains de la souris HD. Ils ont montré ce Huntingtin (normale et mutant) et PI-3 kinase, préférentiellement associé avec la forme active de Rac1. La normale et les cultures neuronales de HD ont répondu très différemment à abaisser la protéine totale de Huntingtin. Les cellules ont répondu à Huntingtin total abaissé en augmentant l'activation Rac1. Cependant, abaisser les niveaux totaux de Huntingtin (normale et mutant) dans les cultures neuronales de HD a semblé contrecarrer une augmentation anormale de l'activation Rac1. « Ces caractéristiques proposent que les essais actuels utilisant les réactifs Huntingtin-abaissants puissent être avantageux aux patients de HD, mais la même demande de règlement pourrait être tout à fait toxique aux personnes normales, » M. commenté Kegel-Gleason.

Cette recherche a également recensé une modification fonctionnelle qui influence une forme de réglage de cellules de voie, y compris la forme des dendrites appelées de liens. Les dendrites sont comme des doigts rayonnant des neurones qui reçoivent l'information d'autres neurones. La forme de ces « doigts » peut influencer la force des liens entre les neurones et par conséquent la connectivité entière du réseau neuronal. Les chercheurs proposent que l'activation RAC1 excédentaire puisse être les modifications étant à la base de mécanisme moléculaire sous forme de dendrites émanant des neurones de HD. Ceci peut être très important pour comprendre les changements tôt observés de HD avant des sympt40mes de moteur. Des anomalies dans l'accroissement de dendrite et la densité de colonne vertébrale des neurones épineux moyens ont été trouvées en cerveaux des patients de HD. Ces changements de structure peuvent nuire la capacité des neurones de fonctionner et agir l'un sur l'autre correctement dans HD.

« Nous croyons que l'activité Rac1 est un point de contrôle pour la kinase de pi 3/Rac/voie d'actine, et sa modulation est possible utilisant de petits produits chimiques. Beaucoup de travail doit toujours être effectué pour déterminer dans quel sens nous devrions moduler cette voie et comment ce affecte les objectifs en aval, mais c'est un bon point de départ. » ledit M. Kegel-Gleason. « Bien que, Huntingtin abaissant des réactifs semblent prometteur, quelques sympt40mes pourraient être amendables aux mesures moins agressives plus tôt dans la maladie. »

Source : https://www.iospress.nl/ios_news/abnormalities-in-a-protein-affecting-how-nerve-cells-change-shape-may-be-linked-to-huntingtons-disease/