La mutazione nella malattia di Huntington può alterare le interazioni della proteina di Huntingtin con Rac1

Dal 1993, quando il gene che causa la malattia di Huntington (HD) è stato identificato, c'è stato fuoco intenso sulla comprensione come questa mutazione genetica causa il deterioramento neurale progressivo severo della malattia. In un nuovo studio pubblicato nel giornale della malattia di Huntington, i ricercatori hanno scoperto che la mutazione di HD può alterare le interazioni di Huntingtin, la grande proteina prodotta dal gene di HD, con Rac1, una proteina che dirige i cambiamenti nella forma delle cellule. In HD, questa interazione può provocare le anomalie nella via che gestisce la forma neurale delle cellule e la crescita dentritica, che può pregiudicare come cellule nervose comunica tra loro.

“Siamo eccitati circa questo che troviamo perché descrive un cambiamento funzionale che si presenta molto presto nei modelli di HD, includendo in neuroni umani e potrebbe essere alla base dei cambiamenti più in anticipo sperimentati dai pazienti di HD. Rac1 è corrente un obiettivo importante di ricerca nel campo del cancro e nel morbo di Crohn, così i composti che possono modificare la sua funzione già stanno studiandi molto. Quindi, possiamo sfruttare la conoscenza ottenuta da altri clinici e ricercatori per aiutarci ad identificare gli interventi iniziali di potenziale per HD,„ Kimberly spiegata Kegel-Gleason, il PhD, laboratorio della neurobiologia cellulare, dipartimento della neurologia, il policlinico di Massachusetts, Charlestown, mA.

La capacità di una cella di deformare è importante per la capacità delle celle di muoversi (migrare) ed affinchè i neuroni connetta e da comunicare a vicenda. Rac1 dirige i cambiamenti nella forma delle cellule modificando la dinamica dell'actina in risposta ai segnali extracellulari (fattori di crescita) a valle di un enzima cellulare importante chiamato chinasi di pi 3. L'actina è una proteina che contribuisce all'abilità contrattile del muscolo e di altre celle. Lo scopo di questo studio era di determinare se l'attività RAC1 è alterata in HD o è regolamentata da Huntingtin normale, in grado di spiegare alcune delle mutazioni patologiche vedute in neuroni di HD.

I ricercatori hanno scoperto i cambiamenti in anticipo nel livello di radioattività di Rac1 nelle celle di HD e in striatum neurali umani del mouse HD. Hanno mostrato quel Huntingtin (sia normale che mutante) e PI-3 la chinasi, preferenziale socio con l'intervento concreto di Rac1. Il normale e le culture di un neurone di HD hanno risposto molto diversamente ad abbassare la proteina totale di Huntingtin. Le celle hanno risposto a Huntingtin totale abbassato aumentando l'attivazione Rac1. Tuttavia, abbassare i livelli totali di Huntingtin (sia normale che mutante) nelle culture di un neurone di HD è sembrato neutralizzare un aumento anormale nell'attivazione Rac1. “Questi dati suggeriscono che le prove in corso facendo uso dei reagenti d'abbassamento possano essere utili ai pazienti di HD, ma lo stesso trattamento potrebbe essere abbastanza tossico alle persone normali,„ il Dott. commentato Kegel-Gleason.

Questa ricerca egualmente ha identificato un cambiamento funzionale che urta una forma gestente delle cellule di via, compreso la forma delle connessioni chiamate dendrites. I Dendrites sono come le barrette che si irradiano dai neuroni che ricevono le informazioni da altri neuroni. La forma di quelle “barrette„ può influenzare la resistenza delle connessioni fra i neuroni e quindi l'intera connettività della rete di un neurone. I ricercatori suggeriscono che l'attivazione in eccesso RAC1 possa essere i cambiamenti stanti alla base del meccanismo molecolare sotto forma dei dendrites che emanano dai neuroni di HD. Ciò può essere molto importante per la comprensione dei cambiamenti in anticipo osservati in HD prima dei sintomi del motore. Le anomalie nella crescita del dendrite e nella densità della spina dorsale dei neuroni coperti di spine medi sono state trovate in cervelli dei pazienti di HD. Questi cambiamenti in struttura possono alterare la capacità dei neuroni di funzionare correttamente ed interagire in HD.

“Crediamo che attività Rac1 sia un punto di controllo per la chinasi di pi 3/Rac/via dell'actina e la sua modulazione è possibile facendo uso di piccoli prodotti chimici. Molto lavoro ancora deve essere fatto per determinare nella quale direzione dovremmo modulare questa via e come quel pregiudica gli obiettivi a valle, ma è un buon punto di partenza.„ Dott. detto Kegel-Gleason. “Sebbene, Huntingtin che abbassa i reagenti sembri promettente, alcuni sintomi potrebbero essere amendabili alle misure meno aggressive più presto nella malattia.„

Sorgente: https://www.iospress.nl/ios_news/abnormalities-in-a-protein-affecting-how-nerve-cells-change-shape-may-be-linked-to-huntingtons-disease/