A mutação na doença de Huntington pode alterar interacções da proteína de Huntingtin com Rac1

, Quando o gene que causa a doença de Huntington (HD) foi identificado, tem havido desde 1993 um foco intenso em compreender como esta mutação genética causa a deterioração neural progressiva severa da doença. Em um estudo novo publicado no jornal da doença de Huntington, os investigador descobriram que a mutação de HD pode alterar as interacções de Huntingtin, a grande proteína produzida pelo gene de HD, com Rac1, uma proteína que dirigisse mudanças na forma da pilha. Em HD, esta interacção pode conduzir às anomalias no caminho que controla a forma neural da pilha e o crescimento dendrítico, que podem afectar como as pilhas de nervo boas se comunicam um com o outro.

“Nós somos entusiasmado sobre este que encontramos porque descreve uma mudança funcional que ocorra muito cedo em modelos de HD, incluindo nos neurônios humanos, e pôde ser a base das mudanças as mais adiantadas experimentadas por pacientes de HD. Rac1 é actualmente um alvo principal da investigação no campo do cancro e na doença de Crohn, os compostos que podem alterar sua função estão sendo investigados assim já pesadamente. Assim, nós podemos explorar o conhecimento obtido por outros clínicos e pesquisadores para ajudar-nos a identificar intervenções adiantadas do potencial para HD,” Kimberly explicada Kegel-Gleason, PhD, laboratório da neurobiologia celular, departamento da neurologia, Hospital Geral de Massachusetts, Charlestown, miliampère.

A capacidade de uma pilha para deformar é importante para a capacidade de pilhas mover-se (para migrar) e para que os neurônios conectem e comuniquem-se um com o otro. Rac1 dirige mudanças na forma da pilha alterando a dinâmica do actínio em resposta aos sinais extracelulares (factores de crescimento) rio abaixo de uma enzima celular importante chamada quinase de PI 3. O actínio é uma proteína que contribua à capacidade contráctil do músculo e das outras pilhas. O alvo deste estudo era determinar se a actividade RAC1 está danificada em HD ou regulada por Huntingtin normal, que poderia explicar algumas das mudanças patológicas vistas nos neurônios de HD.

Os pesquisadores descobriram mudanças adiantadas no nível de actividade de Rac1 em pilhas de HD e no striatum neurais humanos do rato HD. Mostraram esse Huntingtin (normal e mutante) e PI-3 quinase, preferencial associado com o formulário activo de Rac1. O Normal e as culturas neuronal de HD responderam muito diferentemente a abaixar a proteína total de Huntingtin. As pilhas responderam a Huntingtin total abaixado aumentando a activação Rac1. Contudo, abaixar níveis totais de Huntingtin (normal e mutante) em culturas neuronal de HD pareceu neutralizar um aumento anormal na activação Rac1. “Estes dados sugerem que as experimentações em curso que se usam Huntingtin-abaixando reagentes possam ser benéficas aos pacientes de HD, mas o mesmo tratamento pôde ser bastante tóxico aos indivíduos normais,” Dr. comentado Kegel-Gleason.

Esta pesquisa igualmente identificou uma mudança funcional que impactasse uma forma de controlo da pilha do caminho, incluindo a forma das conexões chamadas dendrites. As dendrites são como os dedos que irradiam dos neurônios que recebem a informação de outros neurônios. A forma daqueles “dedos” pode influenciar a força das conexões entre os neurônios e daqui a conectividade inteira da rede neuronal. Os investigador sugerem que a activação RAC1 adicional possa ser as mudanças sendo a base do mecanismo molecular na forma das dendrites que emanam dos neurônios de HD. Isto pode ser muito importante para compreender as mudanças adiantadas observadas em HD antes dos sintomas do motor. As anomalias no crescimento da dendrite e na densidade da espinha dos neurônios espinhosos médios foram encontradas nos cérebros de pacientes de HD. Estas mudanças na estrutura podem danificar a capacidade dos neurônios para funcionar correctamente e interagir em HD.

“Nós acreditamos que a actividade Rac1 é um ponto de controle para a quinase do PI 3/Rac/caminho do actínio, e sua modulação é possível usando produtos químicos pequenos. Muito trabalho ainda precisa de ser feito para determinar em que sentido nós devemos modular este caminho e como esse afecta alvos a jusante, mas é um bom ponto de partida.” Dr. dito Kegel-Gleason. “Embora, Huntingtin que abaixa reagentes olha prometedor, alguns sintomas puderam ser melhoráveis às medidas menos agressivas mais cedo na doença.”

Source: https://www.iospress.nl/ios_news/abnormalities-in-a-protein-affecting-how-nerve-cells-change-shape-may-be-linked-to-huntingtons-disease/