La mutación en la enfermedad de Huntington puede alterar acciones recíprocas de la proteína de Huntingtin con Rac1

, Cuando el gen que causa la enfermedad de Huntington (HD) fue determinado, ha habido desde 1993 foco intenso en la comprensión de cómo esta mutación genética causa el deterioro de los nervios progresivo severo de la enfermedad. En un nuevo estudio publicado en el gorrón de la enfermedad de Huntington, los investigadores han descubierto que la mutación de HD puede alterar las acciones recíprocas de Huntingtin, la proteína grande producida por el gen de HD, con Rac1, una proteína que dirige cambios en forma de la célula. En HD, esta acción recíproca puede dar lugar a anormalidades en el camino que controla forma de los nervios de la célula y el incremento dendrítico, que puede afectar a como de bien las células nerviosas comunica el uno con el otro.

“Nos excitan sobre esto que encuentran porque describe un cambio funcional que ocurra muy temprano en modelos de HD, incluyendo en neuronas humanas, y puede ser que sea la base de los cambios más tempranos experimentados por los pacientes de HD. Rac1 es actualmente un objetivo importante de la investigación en el campo del cáncer y en la enfermedad de Crohn, las composiciones que pueden modificar su función se están investigando tan ya pesado. Así, podemos explotar el conocimiento obtenido por otros clínicos e investigadores para ayudarnos a determinar las intervenciones tempranas del potencial para HD,” Kimberly explicada Kegel-Gleason, doctorado, laboratorio de la neurobiología celular, departamento de la neurología, Hospital General de Massachusetts, Charlestown, mA.

La capacidad de una célula de desformar es importante para la capacidad de células de moverse (emigrar) y para que las neuronas conecten y comuniquen con uno a. Rac1 dirige cambios en forma de la célula modificando dinámica de la actinia en respuesta a las señales extracelulares (factores de incremento) río abajo desde una enzima celular importante llamada cinasa del pi 3. La actinia es una proteína que contribuye a la capacidad contráctil del músculo y de otras células. El objetivo de este estudio era determinar si la actividad RAC1 está empeorada en HD o regulada por Huntingtin normal, que podría explicar algunos de los cambios patológicos vistos en neuronas de HD.

Los investigadores descubrieron cambios tempranos en el nivel de actividad de Rac1 en células de HD y striatum de los nervios humanos del ratón HD. Mostraron ese Huntingtin (normal y mutante) y PI-3 la cinasa, preferencial socio con la forma activa de Rac1. Las culturas neuronales normales y de HD respondieron muy diferentemente a bajar la proteína total de Huntingtin. Las células respondieron a Huntingtin total bajado aumentando la activación Rac1. Sin embargo, bajar los niveles totales de Huntingtin (normal y mutante) en culturas neuronales de HD parecía contrarrestar un aumento anormal en la activación Rac1. “Estos datos sugieren que las juicios en curso usando los reactivos Huntingtin-que bajan puedan ser beneficiosas a los pacientes de HD, pero el mismo tratamiento pudo ser muy tóxico a los individuos normales,” el Dr. comentado Kegel-Gleason.

Esta investigación también determinó un cambio funcional que afecta una forma de la célula del camino que controla, incluyendo la forma de las conexiones llamadas las dendritas. Las dendritas son como los dedos que irradian de las neuronas que reciben la información de otras neuronas. La forma de esos “dedos” puede influenciar la fuerza de conexiones entre las neuronas y por lo tanto la conectividad entera de la red neuronal. Los investigadores sugieren que exceso de la activación RAC1 pueda ser los cambios que son la base del mecanismo molecular en la forma de las dendritas que emanan de las neuronas de HD. Esto puede ser muy importante para entender los cambios tempranos observados en HD antes de síntomas del motor. Las anormalidades en incremento de la dendrita y la densidad de la espina dorsal de neuronas espinosas medianas se han encontrado en cerebros de los pacientes de HD. Estos cambios en estructura pueden empeorar la capacidad de neuronas de funcionar y de obrar recíprocamente correctamente en HD.

“Creemos que la actividad Rac1 es un punto de mando para la cinasa del pi 3/el Rac/el camino de la actinia, y su modulación es posible usando las pequeñas substancias químicas. Mucho trabajo todavía necesita ser hecho para determinar en qué dirección debemos modular este camino y cómo ese afecta a objetivos rio abajo, pero es un buen punto de partida.” el Dr. dicho Kegel-Gleason. “Aunque, Huntingtin que baja los reactivos parece prometedor, algunos síntomas pudieron ser corregibles a las dimensiones menos agresivas anterior en enfermedad.”

Fuente: https://www.iospress.nl/ios_news/abnormalities-in-a-protein-affecting-how-nerve-cells-change-shape-may-be-linked-to-huntingtons-disease/