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Les chercheurs se démêlent la structure 3D de la cible moléculaire principale pour le traitement contre le cancer

Les scientifiques d'Université de Columbia, en collaboration avec des chercheurs de thérapeutique de Nimbus, ont démystifié une enzyme métabolique qui pourrait être la prochaine cible moléculaire principale dans le traitement contre le cancer.

L'équipe a avec succès déterminé la structure 3D de la lyase humaine d'ATP-citrate (ACLY)--quels jeux une fonction clé dans la prolifération de cellule cancéreuse et d'autres processus cellulaires--pour la première fois.

Les découvertes, 3 avril publié en nature, représentent une première étape en comprenant mieux l'enzyme afin de produire des traitements visés moléculaires efficaces pour des patients.

Tandis que les expériences précédentes ont réussi avec des éclats de l'enzyme, le travail actuel indique la pleine structure d'ACLY humain à la haute résolution.

« ACLY est une enzyme métabolique qui règle beaucoup de procédés dans la cellule, y compris la synthèse des acides gras en cellules cancéreuses. En empêchant cette enzyme, si tout va bien nous pouvons régler l'accroissement de cancer, » a dit les pinces de Liang, le professeur de Jr. de William R. Kenan et le directeur de département des sciences biologiques chez Colombie et l'auteur supérieur de l'étude. « De plus, l'enzyme a d'autres rôles, y compris la biosynthèse de cholestérol, ainsi les inhibiteurs contre cette enzyme pourraient également être utiles vers les taux de cholestérol de réglage. »

Le traitement visé est un domaine de cancérologie actif qui concerne recenser les molécules spécifiques en cellules cancéreuses qui les aident pour se développer, se diviser et écarter. En visant ces modifications ou en bloquant leurs effets avec des médicaments thérapeutiques, ce type de traitement nuit l'étape progressive des cellules cancéreuses.

Plus tôt cette année, un autre groupe de chercheurs a présenté des résultats d'un test clinique de la phase 3 pour l'acide bempedoic, un traitement oral pour la demande de règlement des patients avec du cholestérol élevé. Le médicament, un inhibiteur de première génération d'ACLY, a été montré pour réduire le cholestérol de lipoprotéine (LDL) à basse densité par 30 pour cent une fois seul pris et des 20 pour cent complémentaire en combination avec des statines.

ACLY s'est avéré sur-pour être exprimé en plusieurs types de cancers et les expériences ont constaté que « arrêter » ACLY aboutit des cellules cancéreuses à cesser de s'élever et se diviser. La connaissance de l'architecture moléculaire complexe d'ACLY indiquera les meilleurs endroits pour s'orienter en circuit pour l'inhibition, préparant le terrain pour le développement visé de médicament.

Les pinces et le Jia Wei, un scientifique de recherches d'associé dans son laboratoire, ont exécuté une technique d'imagerie connue sous le nom de microscopie électronique cryogénique (cryo-FIN DE SUPPORT) pour résoudre la structure complexe d'ACLY, utilisant l'installation à New York Structural Biology Center. Cryo-FIN DE SUPPORT tient compte de la représentation à haute résolution des spécimens biologiques gelés avec un microscope électronique. Une suite d'images à deux dimensions alors est de calcul reconstruite dans les modèles précis 3D et détaillés des structures biologiques compliquées comme des protéines, les virus, et les cellules.

« Une partie critique du procédé de découverte de médicaments est de comprendre comment les composés fonctionnent au niveau moléculaire, » a dit les pinces, dont le laboratoire se spécialise dans le mécanisme et le fonctionnement des molécules biologiques. « Ceci signifie déterminer la structure de la limite composée à l'objectif, qui est dans ce cas ACLY. »

Les résultats cryo-FIN DE SUPPORT ont indiqué un mécanisme inattendu pour l'inhibition efficace d'ACLY. L'équipe a constaté qu'une évolution important dans la structure des enzymes est nécessaire pour que l'inhibiteur grippe. Cette modification de structure bloque alors indirectement un substrat de gripper à ACLY, empêchant l'activité enzymatique de se produire comme il faudrait. Ce mécanisme nouveau d'inhibition d'ACLY a pu fournir une meilleure approche pour que les médicaments se développants traitent le cancer et les troubles métaboliques.

« Cet article est un exemple terrible de la façon dont notre travail chez Nimbus combine la technologie tranchante, les approches de calcul, et l'expérience profonde de découverte de médicaments pour produire des analyses scientifiques neuves, » a dit Jeb Keiper, cadre supérieur chez Nimbus. « Nous sommes excités pour continuer de collaborer avec des experts pendant que nous interrogeons les objectifs neufs et approfondissons notre pipeline des traitements. »

Source : https://www.columbia.edu/