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I ricercatori disfanno la struttura 3D dell'obiettivo molecolare chiave per trattamento del cancro

Gli scienziati di Columbia University, in collaborazione con i ricercatori da terapeutica di Nimbus, hanno demistificato un enzima metabolico che potrebbe essere l'obiettivo molecolare principale seguente nel trattamento del cancro.

Il gruppo ha determinato con successo la struttura 3D della liasi umana del Trifosfato di adenosina-citrato (ACLY)--quali giochi un ruolo chiave nella proliferazione di cellula tumorale ed in altri trattamenti cellulari--per la prima volta.

I risultati, pubblicati il 3 aprile in natura, rappresentano un primo punto meglio nella comprensione dell'enzima per creare le efficaci terapie mirate a molecolari per i pazienti.

Mentre gli esperimenti precedenti sono riuscito con i frammenti dell'enzima, l'attività in corso rivela la struttura completa di ACLY umano all'alta risoluzione.

“ACLY è un enzima metabolico che gestisce molti trattamenti nella cella, compreso la sintesi dell'acido grasso in cellule tumorali. Inibendo questo enzima, eventualmente possiamo gestire la crescita del cancro,„ ha detto le tenaglie di Liang, professore del Jr. di William R. Kenan e la presidenza di dipartimento delle scienze biologiche a Colombia ed autore senior dello studio. “Inoltre, l'enzima ha altri ruoli, compreso la biosintesi del colesterolo, in modo dagli inibitori contro questo enzima potrebbero anche essere utili verso i livelli di colesterolo gestenti.„

La terapia mirata a è un campo attivo di ricerca sul cancro che comprende identificare le molecole specifiche in cellule tumorali che le aiutano per svilupparsi, dividersi e spargersi. Mirando a questi cambiamenti o bloccando i loro effetti con le droghe terapeutiche, questo tipo di trattamento interferisce con la progressione delle cellule tumorali.

All'inizio di quest'anno, un altro gruppo di ricercatori ha presentato i risultati di un test clinico per acido bempedoic, una terapia orale di fase 3 per il trattamento dei pazienti con ricco in colesterolo. La droga, un inibitore di prima generazione di ACLY, è stata indicata per diminuire il colesterolo della lipoproteina (LDL) a bassa densità da 30 per cento una volta catturata da solo e dai 20 per cento supplementare congiuntamente agli statins.

ACLY è stato trovato sovra-per essere espresso in parecchi tipi di cancri e gli esperimenti hanno trovato che “spegnere„ ACLY piombo le cellule tumorali smettere di crescere e dividersi. La conoscenza dell'architettura molecolare complessa di ACLY indicherà le migliori aree per mettere a fuoco sopra per inibizione, aprendo la strada per lo sviluppo mirato a della droga.

Le tenaglie e Jia Wei, un ricercatore del socio nel suo laboratorio, hanno eseguito una tecnica di rappresentazione conosciuta come microscopia elettronica criogenica (cryo-EM) per risolvere la struttura complessa di ACLY, facendo uso della funzione a New York Structural Biology Center. Il Cryo-EM tiene conto la rappresentazione ad alta definizione degli esemplari biologici congelati con un microscopio elettronico. Una serie di 2 immagini dimensionali poi è ricostruita informaticamente nei modelli accurati e dettagliati 3D delle strutture biologiche complesse come le proteine, nei virus e nelle celle.

“Una parte critica del trattamento di scoperta della droga deve capire come i composti funzionano al livello molecolare,„ ha detto le tenaglie, di cui il laboratorio si specializza nel meccanismo e nella funzione delle molecole biologiche. “Questo significa la determinazione della struttura del limite composto all'obiettivo, che in questo caso è ACLY.„

I risultati cryo-EM hanno rivelato un meccanismo inatteso per efficace inibizione di ACLY. Il gruppo ha trovato che un cambiamento significativo nella struttura degli enzimi è necessario affinchè l'inibitore legasse. Questo mutamento strutturale poi blocca indirettamente un substrato dall'associazione a ACLY, impedente l'attività dell'enzima l'avvenimento come debba. Questo meccanismo novello di inibizione di ACLY ha potuto fornire un migliore approccio per le droghe di sviluppo al cancro dell'ossequio ed ai disordini metabolici.

“Questo documento è un esempio formidabile di come il nostro lavoro a Nimbus combina la tecnologia di avanguardia, gli approcci di calcolo e l'esperienza profonda di scoperta della droga per generare le nuove comprensioni scientifiche,„ ha detto Jeb Keiper, direttore generale a Nimbus. “Siamo eccitati per continuare a collaborare con gli esperti mentre interroghiamo i nuovi obiettivi ed approfondiamo la nostra conduttura delle terapie.„

Sorgente: https://www.columbia.edu/