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Os pesquisadores desembaraçam a estrutura 3D do alvo molecular chave para o tratamento contra o cancro

Os cientistas da Universidade de Columbia, em colaboração com pesquisadores da terapêutica de Nimbus, desmistificaram uma enzima metabólica que poderia ser o alvo molecular principal seguinte no tratamento contra o cancro.

A equipe determinou com sucesso a estrutura 3D do lyase humano do ATP-citrato (ACLY)--que jogos um papel chave na proliferação de célula cancerosa e em outros processos celulares--pela primeira vez.

Os resultados, publicados o 3 de abril na natureza, representam uma primeira etapa melhor em compreender a enzima a fim criar terapias visadas moleculars eficazes para pacientes.

Quando as experiências precedentes sucederem com fragmentos da enzima, o trabalho actual revela a estrutura completa de ACLY humano na alta resolução.

“ACLY é uma enzima metabólica que controle muitos processos na pilha, incluindo a síntese do ácido gordo nas células cancerosas. Inibindo esta enzima, esperançosamente nós podemos controlar o crescimento do cancro,” disse o Tong de Liang, o professor do Jr. de William R. Kenan e a cadeira de departamento de ciências biológicas em Colômbia e o autor superior do estudo. “Além, a enzima tem outros papéis, incluindo a biosíntese do colesterol, assim que os inibidores contra esta enzima poderiam igualmente ser úteis para níveis de colesterol de controlo.”

A terapia visada é uma área de investigação do cancro activa que envolve identificar moléculas específicas nas células cancerosas que as ajudam a crescer, se dividir e espalhar. Visando estas mudanças ou obstruindo seus efeitos com drogas terapêuticas, este tipo de tratamento interfere com a progressão das células cancerosas.

No começo desse ano, um outro grupo de pesquisadores apresentou resultados de um ensaio clínico para o ácido bempedoic, uma terapia oral da fase 3 para o tratamento dos pacientes com elevação - colesterol. A droga, um inibidor da primeiro-geração ACLY, foi mostrada para reduzir o colesterol da lipoproteína (LDL) de baixa densidade por 30 por cento quando tomada apenas e por uns 20 por cento adicional em combinação com statins.

ACLY foi encontrado sobre-para ser expressado em diversos tipos de cancros e as experiências encontraram que “desligar” ACLY conduz células cancerosas parar de crescer e se dividir. O conhecimento da arquitetura molecular complexa de ACLY apontará às melhores áreas para focalizar sobre para a inibição, pavimentando a maneira para a revelação visada da droga.

O Tong e Jia Wei, um cientista da pesquisa do associado em seu laboratório, executaram uma técnica de imagem lactente conhecida como a microscopia de elétron criogênica (cryo-EM) para resolver a estrutura complexa de ACLY, usando a facilidade na New York Structural Biology Center. O Cryo-EM permite a imagem lactente de alta resolução de espécimes biológicos congelados com um microscópio de elétron. Uma série de 2 imagens dimensionais é reconstruída então computacionalmente nos modelos 3D exactos, detalhados de estruturas biológicas intrincadas como proteínas, nos vírus, e nas pilhas.

“Uma parte crítica do processo de descoberta da droga é compreender como os compostos trabalham a nível molecular,” disse o Tong, cujo o laboratório se especializa no mecanismo e na função de moléculas biológicas. “Isto significa a determinação da estrutura do limite composto ao alvo, que é neste caso ACLY.”

Os resultados cryo-EM revelaram um mecanismo inesperado para a inibição eficaz de ACLY. A equipe encontrou que uma mudança significativa na estrutura da enzima é necessário para que o inibidor ligue. Esta mudança estrutural então obstrui indirectamente uma carcaça da ligação a ACLY, impedindo que a actividade de enzima ocorra como ela deva. Este mecanismo novo da inibição de ACLY podia fornecer uma aproximação melhor para que as drogas tornando-se tratem o cancro e desordens metabólicas.

“Este papel é um exemplo óptimo de como nosso trabalho em Nimbus combina a tecnologia pioneiro, aproximações computacionais, e a experiência profunda da descoberta da droga para gerar introspecções científicas novas,” disse Jeb Keiper, director geral em Nimbus. “Nós somos entusiasmado continuar a colaborar com os peritos porque nós interrogamos alvos novos e aprofundamos nosso encanamento das terapias.”

Source: https://www.columbia.edu/