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Los investigadores desenredan la estructura 3D del objetivo molecular dominante para el tratamiento contra el cáncer

Los científicos de la Universidad de Columbia, en colaboración con investigadores de la terapéutica de Nimbo, han desmistificado una enzima metabólica que podría ser el objetivo molecular mayor siguiente en el tratamiento contra el cáncer.

Las personas han determinado con éxito la estructura 3D de la liasa humana del ATP-citrato (ACLY)--qué juegos un papel dominante en la proliferación de célula cancerosa y otros procesos celulares--por primera vez.

Las conclusión, publicadas el 3 de abril en naturaleza, representan un primer paso en mejor la comprensión de la enzima para crear las terapias apuntadas moleculares efectivas para los pacientes.

Mientras que los experimentos anteriores han tenido éxito con los fragmentos de la enzima, el trabajo actual revela la estructura completa de ACLY humano en la alta resolución.

“ACLY es una enzima metabólica que controla muchos procesos en la célula, incluyendo síntesis del ácido graso en células cancerosas. Inhibiendo esta enzima, esperanzadamente podemos controlar incremento del cáncer,” dijo las tenazas de Liang, el profesor del Jr. de Guillermo R. Kenan y la silla de departamento de ciencias biológicas en Columbia y al autor mayor del estudio. “Además, la enzima tiene otros papeles, incluyendo biosíntesis del colesterol, así que los inhibidores contra esta enzima podrían también ser útiles hacia niveles de colesterol que controlaban.”

La terapia apuntada es un área activa de la investigación de cáncer que implica el determinar de las moléculas específicas en las células cancerosas que les ayudan para crecer, para dividir y para extenderse. Apuntando estos cambios o cegando sus efectos con las drogas terapéuticas, este tipo de tratamiento interfiere con la progresión de células cancerosas.

A principios de este año, otro grupo de investigadores presentó resultados de una juicio clínica para el ácido bempedoic, una terapia oral de la fase 3 para el tratamiento de pacientes con rico en colesterol. La droga, un inhibidor de primera generación de ACLY, fue mostrada para reducir el colesterol de la lipoproteína (LDL) de baja densidad por el 30 por ciento cuando estaba tomada solamente y un 20 por ciento adicional conjuntamente con los statins.

ACLY se ha encontrado sobre-para ser expresado en varios tipos de cánceres y los experimentos han encontrado que “apagar” ACLY lleva a las células cancerosas a parar el crecer y el dividir. El conocimiento de la configuración molecular compleja de ACLY apuntará a las mejores áreas para enfocar conectado para la inhibición, pavimentando la manera para el revelado apuntado de la droga.

Las tenazas y Jia Wei, científico de la investigación del socio en su laboratorio, realizaron una técnica de proyección de imagen conocida como microscopia electrónica criogénica (cryo-EM) para resolver la estructura compleja de ACLY, usando la instalación en la Nueva York Structural Biology Center. El Cryo-EM permite la proyección de imagen de alta resolución de especímenes biológicos congelados con un microscopio electrónico. Una serie de imágenes de 2 dimensiones entonces se reconstruye de cómputo en los modelos exactos, detallados 3D de estructuras biológicas complejas como las proteínas, los virus, y las células.

“Una parte crítica del proceso de descubrimiento de la droga es entender cómo las composiciones trabajan en el nivel molecular,” dijo las tenazas, cuyo laboratorio se especializa en el mecanismo y la función de moléculas biológicas. “Esto significa la determinación de la estructura del salto compuesto al objetivo, que en este caso es ACLY.”

Los resultados cryo-EM revelaron un mecanismo inesperado para la inhibición efectiva de ACLY. Las personas encontraron que un cambio importante en la estructura de la enzima es necesario para que el inhibidor ate. Este cambio estructural entonces ciega indirectamente un substrato de atar a ACLY, evitando que la actividad enzimática ocurra como ella deba. Este mecanismo nuevo de la inhibición de ACLY podía ofrecer una mejor aproximación para que las drogas que se convertían traten el cáncer y desordenes metabólicos.

“Este papel es un ejemplo fabuloso de cómo nuestro trabajo en Nimbo combina tecnología punta, aproximaciones de cómputo, y experiencia profunda del descubrimiento de la droga para generar nuevos discernimientos científicos,” dijo a Jeb Keiper, director general en Nimbo. “Nos excitan para continuar el colaborar con los expertos mientras que interrogamos a nuevos objetivos y profundizamos nuestra tubería de terapias.”

Fuente: https://www.columbia.edu/