La remise du fonctionnement de « misregulated » les gènes de cancer-combat

Fonctionnant avec les cellules et les souris de cancer du côlon humaines, les chercheurs ont abouti par des experts chez le Johns Hopkins Kimmel que le centre de lutte contre le cancer indiquent qu'ils ont avec succès bloqué l'activité des parties d'une protéine connue sous le nom d'UHRF1 et remise le fonctionnement des centaines de gènes de cancer-combat qui sont devenus « misregulated » par la maladie.

Crédit : Centre de lutte contre le cancer de Johns Hopkins Kimmel

Dans un état sur la recherche, en ligne publiés, le 4 avril 2019, en cellule cancéreuse, les chercheurs indiquent que les découvertes pourraient mener à une stratégie entièrement neuve pour combattre une large gamme de cancers.

Les chercheurs ont longtemps su que les mutations géniques peuvent entraîner des cancers. Cependant, il est récent apparu clairement que le règlement de gène défectueux peut également inciter et mettre à jour des cancers, explique le Chef Stephen Baylin, M.D., Virginie et D.K. Ludwig professeur pour la cancérologie et professeur d'étude de l'oncologie et du médicament. Ce deuxième phénomène peut se produire par un procédé connu sous le nom d'epigenetics, dans lequel les balises chimiques arrangent sur des gènes pour les tourner mise en marche/arrêt.

Un type de balise chimique, appelé un groupe méthylique, amortit type le fonctionnement des gènes une fois qu'il a coupé en circuit par des cellules. Les cancers arment ce type de règlement épigénétique, utilisant lui d'arrêter grand les gènes que les cellules emploient normalement pour combattre le début ou l'accroissement du cancer.

Les chercheurs ont essayé d'adapter cette stratégie à la demande de règlement du cancer en développant les médicaments qui frappent hors circuit les groupes méthyliques pour tourner les gènes de cancer-combat de retour en circuit. Cependant, Baylin dit, c'a été un défi pour développer les médicaments qui robuste pénètrent des tumeurs solides et retirent effectivement les groupes méthyliques simultanément. En conséquence, les médicaments tels que l'azacytidine 5 et l'entinostat n'ont pas encore été aussi efficaces que les chercheurs avaient espéré, en particulier dans des tumeurs solides.

Recherchant une voie neuve d'influencer l'epigenetics de cancer, Baylin et collaborateurs de l'institut de recherches de Van Andel et de la faculté de médecine de Tongji en Chine se sont tournés vers UHRF1. Bien que cette protéine ait été connue pour être responsable d'ajouter et de mettre à jour les groupes méthyliques, Baylin dit qu'elle jamais n'a été entièrement explorée car une voie de bloquer la méthylation et de lui effectuer un objectif potentiel de médicament.

Pour comprendre mieux comment UHRF1 fonctionne, les chercheurs ont conçu une expérience qui leur a permise de bloquer les pièces discrètes de cette protéine en cellules de cancer du côlon humaines avec les configurations anormales déterminées de méthylation. Leurs résultats ont prouvé que deux segments distincts de la protéine étaient pivotalement en cellules de aide mettent à jour ces formes anormales : un un homeodomain appelé de centrale (PHD) et un domaine de JEU et Sonnerie-associé appelé différent (SRA).

Quand les chercheurs ont bloqué ces domaines en insérant des mutations dans les régions principales, des tests d'à quel point la méthylation anormale et l'expression du gène d'ADN étaient affectées prouvées que les centaines de gènes cancer-associés sont devenues demethylated, retournant aux niveaux normaux de l'activité protectrice. Comme résultat, Baylin dit que des cellules avec le PHD et le SRA bloqués ont été sensiblement nuies dans leur capacité de se diviser et émigrer, procédés qui sont des cachets de cancer.

De même, fonctionnant avec les souris chez lesquelles des cellules de cancer du côlon humaines ont été implantées et développées, les chercheurs ont trouvé cela bloquer le PHD et le SRA ou le fonctionnement des tumeurs déterminées chronique entraînées entières de protéine pour rétrécir et ont émoussé la métastase, le procédé par lequel les cellules cancéreuses ont écarté dans tout le fuselage.

En conclusion, pour obtenir un sens de la façon dont UHRF1 fonctionne dans les gens, les chercheurs ont regardé des niveaux de cette protéine et l'activité des gènes que cette protéine supprime par la méthylation dans les groupes des cancers du côlon humains a obtenu par les collaborateurs chinois de plus de 300 patients au moment de la chirurgie. Ils ont constaté que les tumeurs avec des niveaux plus élevés d'UHRF1 ont eu des niveaux plus bas d'activité en gènes de cancer-combat et vice versa.

Les dossiers cliniques des patients ont prouvé que plus l'UHRF1 est présent aux niveaux accrus, les résultats des patients plus mauvais étaient généraux. C'est-à-dire, dans plus de 150 patients dont les tumeurs ont eu le haut UHRF1--niveaux quatre à 10 fois au-dessus des niveaux en tissu normal--récidive des tumeurs après que la chirurgie se soit produite 20 mois de plus tôt et ait mené à une moyenne de deux ans de survie générale plus courte avec ceux avec des niveaux plus bas de cette protéine.

Ensemble, Baylin dit, les découvertes proposent que cela la répression de ces deux domaines principaux pourrait offrir à une voie neuve de régler des cancers. Lui et son équipe travaillent avec une compagnie pour développer un médicament seul pour accomplir cet objectif, ou en combination avec les médicaments existants. Puisque les configurations de méthylation entrent de travers presque universellement dans le cancer, il ajoute, un tel médicament pourrait aider à combattre un large éventail de types de cancer.

En armant le pouvoir d'UHRF1 nous pourrions combattre des cancers d'une voie neuve entière, »

Le sénior écrivent d'abord Xiangqian Kong, Ph.D.

Source : https://www.hopkinsmedicine.org/news/newsroom/news-releases/turning-silenced-cancer-genes-back-into-fighters